연질캡슐 제조 공정(2) (Manufacture of Soft Gelatin Capsules)

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Manufacture of Soft Gelatin Capsules - Pharmapproach.com

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Manufacture of Soft Gelatin Capsules

Softgels are manufactured using the following methods

1. Plate process

2. Rotary die process

3. Reciprocating die process

4. Accogel process

5. Seamless process

Plate process

This is the oldest commercial process used in the manufacture of soft gelatin capsules. In this process, a warmed sheet of plain or coloured plasticized(a.가소성의) gelatin is placed over a die plate having a number of depression(n.함몰부분) or moulds or numerous die pockets. By applying vacuum, the sheet is drawn into these depressions or pockets to form capsule wells. The capsule wells are then filled with medication(n.약물)-containing liquid. A second sheet of gelatin is carefully placed on top of the filled wells followed by the top plate of the mould.

이것은 연질 젤라틴 캡슐 생산에 사용되는 가장 오래된 일반적인 공정이다. 이 공정에서, 따뜻한 기본 시트 또는 색을 입힌 가소성의 젤라틴이 많은 함몰부분 또는 판형을 가진  die 판 또는 die pocket  위에 놓여진다. 진공을 적용하여, 시트가 캡슐 외벽(capsule well)을 형성하기 위해 이러한 함몰부분 또는 주머니로 들어간다. 캡슐 외벽은 약물을 포함한 액체로 채워진다. 젤라틴으로 만들어진 두번째 시트가 채워진 외벽 위에 놓이고, 그 위에 상부 몰드가 놓인다.

Pressure is then applied to the combined plate to form, seal and cut the capsules into individual units. This method is used for small scale preparation of soft gelatin capsules and capsules formed generally, had one flat side.

캡슐을 개별 유닛으로 형성, 마감, 자르기 위해 압력이 플레이트에 가해진다. 이 방법이 소량의 젤라틴 캡슐 준비에 사용되고 캡슐은 일반적으로 1개의 납작한 측면을 갖도록 형성된다.

The major problems with this method of manufacturing softgels were the lack of dosage uniformity(n.균일성), high manufacturing losses, and its labour-/cost-intensiveness(n.집중도; 강도). This equipment is no longer available.

연질캡슐을 제조하는 이 방법의 주된 문제점은 약의 균일성 부족, 높은 생산성 손실, 그리고 그것의 작업자-/비용-집약성에 있다. 이 장비는 더이상 사용하지 않는다.

Rotary Die Process

Most soft gelatin capsules are prepared by the rotary die process, a method developed and perfected in 1933 by Robert P. Scherer. This process almost eliminated all the problems associated with the plate process and produced soft gelatin capsules with improved uniformity and high standards of accuracy.

대부분의 연질 젤라틴 캡슐은 1933년 로버트 P. Scherer에 의해 개발되고 완성된 rotary die process에 의해 조제된다. 이 공정은 the Plate prcoess와 관련된 문제를 거의 다 제거했고 균일성이 향상되고 높은 정확도를 가진 연질 연질 젤라틴 캡슐을 생산했다.

In this process, two plasticized gelatin ribbons (prepared in the rotary-die machine) are continuously and simultaneously(a.동시에) fed with the liquid, semiliquid or paste fill between the rollers of the rotary die mechanism. The forced injection of the feed material between the two ribbons causes the gelatin to swell into the left- and right-hand die pockets which govern the size and shape of the softgels as they converge(v.모이다; 집중하다). As the die rolls rotate, the convergence(n.한 점에서의 집합) of the matching dies pockets hermetically(a.밀폐하여) seals and cuts out the filled capsules.

이 공정에서, 2개의 가소성 젤라틴 리본(rotary-die 장비에 의해 준비된)이 계속해서 그리고 동시에 rotary die machanism의 롤러 사이를 채우는 액체, 반액체 또는 페이스트로 공급된다. 리본이 모일 때, 2개의 리본 사이에 공급하는 제제의 주입하는 힘이 젤라틴을 소프트젤의 모양과 크기를 결정하는 왼쪽과 오른쪽의 포켓으로 당긴다. die roll이 회전하기 때문에, dies pocket의 결합이 밀폐하여 밀봉하고 채워진 캡슐을 자른다.

Softgel formation mechanism (rotary die mechanism)

The precise(a.정밀한; 정확한) and extremely low clearance of the rotating parts demands continuous lubrication of the machine to avoid even a slight(a.사소한; 경미한) build-up. The lubrication oil should, therefore, be a GRAS (generally recognized as safe) material.

회전부의 정밀하고 극적으로 낮은 깔끔함은 사소한 마모까지도 피하기 위해 지속적인 기계의 윤활을 필요로 한다. 그러므로 윤활유는 GRAS 재질이어야 한다. 

 

Immediately after manufacture, the formed capsules automatically undergo volatile(a.휘발성의) solvent washing to remove any traces of lubricating oil from the exterior of the capsules. The capsules are then conveyed to a drying station and dried on trays, either in air or under vacuum, to equilibrium moisture content to about 6 – 10 % with forced conditioned air of 20% – 30% relative humidity at 21°C–24°C. The drying technique may proceed with an infrared(a.적외선에 민감한; 적외선의) drying step to speed up the process.

생산하자마자, 형성된 캡슐은 캡슐 외부에 있는 윤활유의 흔적을 씻어내기 위해 자동으로 휘발성의 용매로 들어간다. 캡슐은 바로 건조구역으로 이송되고 제어된 습도 20-30$RH, 온도 21-24°C 공기 또는 진공 하에서 트레이에서 수분 함량이 약 6-10%로 건조된다. 건조기술은 공정 속도를 높이기 위해 적외선 건조 단계로 진행될 수 있다. 

 

After drying is complete, capsules are then be transferred to the inspection station and sampled for release, after performing the required quality control tests for sizes sorting, colour sorting, and packaging. Depending on the manufacturer, additional finishing operations such as off-line print can be performed.

건조가 완료된 후, 크기 선별, 색상 선별 그리고 포장에 대한 요구되는 품질 관리 시험 후에, 캡슐은 검사 구역으로 이송되고 생산출고(realease)를 위해 샘플이 채취된다. 생산자에 따라 오프라인 프린트 같은 추가적인 마무리 공정이 행해질 수 있다.

 

Schematic drawing of a rotary-die soft gelatin capsule filler

 

Reciprocating Die Process (Norton Capsule Machine)

This continuous soft gelatin capsule processing technology was developed by Norton Company in 1949. This process is similar to rotary process in that ribbons of gelatin are formed and used to encapsulate the fill, but it differs in the actual encapsulating process.  The gelatin ribbons are fed between a set of vertical dies that continually open and close to form rows of pockets in the gelatin ribbons. These pockets are filled with the medication and are sealed, shaped, and cut out of the film as they progress through the machinery. As the capsules are cut from the ribbons, they fall into a cooled solvent bath that prevents the capsules from adhering(v.달라붙다;고수하다) to one another.

이 지속가능한 연질 젤라틴 캡슐 공정 기술은 Norton Company에 의해 1949년에 개발되었다. 이 공정은 젤라틴 리본이 형성되고 채워서 캡슐을 만드는 데 사용한다는 점에서 rotary process와 유사하지만, 사실상 캡슈화 공정이 다르다. 젤라틴 리본은 젤라틴 리본에 일련의 포켓을 형성하기 위해서 계속해서 열고 닫히는 한 쌍의 수직의 die 사이로 공급된다. 이 주머니는 약액으로 채워지고 장비에서 공정이 진행될 때 밀봉, 형성 그리고 필름에서 잘려진다. 캡슐이 리본에서 잘려나올 때, 캡슐이 서로 달라붙는 것을 예방하기 위해 차가운 용매 수조로 떨어진다. 

Accogel Process

Although the rotary die process and reciprocating die process were capable of producing soft gelatin capsules containing oily liquids and pastes, Lederle Laboratories in 1949 developed accogel process, a continuous process that produces soft gelatin capsules containing powders and granules.

Rotary die 공정과 Reciprocating die 공정이 오일리한 액체와 페이스트를 포함하는 연질 캡슐의 생산에 적절하기 때문에, Lederle 연구소는 1949년에 지속적인 파우더와 그래뉼을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 생산하는 공정인 Accogel Process를 개발했다.

출처: https://cdm16694.contentdm.oclc.org/digital/collection/nyacklib/id/2292/

The process involves a measuring roll that holds the fill formulation in its cavities(n.구멍, 빈 곳) under the vacuum and rotates directly above the elasticized sheet of the gelatin ribbon. The ribbon is drawn into the capsule cavities of the capsule die roll by vacuum. The measuring rolls empty the fill material into the capsule-shaped gelatin cavities on the die roll. The die roll then converges with the rotating sealing roll covered with another sheet of elasticized gelatin. The convergence of two rotary rolls creates pressure to seal and cut the formed capsules.

이 공정은 진공 하에서 그것의 빈 공간을 충전하는 제제가 고정되어 있고, 탄성있는 젤라틴 리본 시트 바로 위를 회전하는 measuring roll을 포함한다. 리본은 진공에 의해 capsule die roll의 캡슐 공간(capsule cavities)으로 들어간다. measuring roll은 충전 제제를 die roll에 있는 캡슐 형태의 젤라틴 구멍으로 비운다(넣는다). Die roll은 곧 다른 탄성있는 젤라틴 시트로 덮인 회전하는 sealing roll을 모은다. 두개의 회전하는 롤의 모임은 밀봉을 위한 압력을 형성하고 형성된 캡슐을 자른다.

 

Seamless process (Bubble Method)

The seamless technique produces one-piece soft gelatin capsules without the use of dies. The process is often referred to as a bubble method that creates seamless, spherical soft gelatin capsules called pearl.

심리스 기술 공정은 틀(die)을 사용하지 않고 한 조각의 연질 젤라틴 캡슐을 생산한다. 공정은 pearl이라고 불니는 심리스, 구의 연질 젤라틴 캡슐을 만들어내는 bubble method 버블 방식으로도 종종 불린다. 

 

In this process, a molten gelatin stream flows though the outer nozzle of a concentric tube at a constant rate, and the medicated liquid formulation is dispensed through the inner orifice by means of a precision(a.정밀) metering pump. The emerging stream is broken up into an intermittent(a.간헐적인; 일시적인) but steady flow of uniform-sized by a pulsating(a. 진동하는, 떨리는) mechanism, leading to the formation of droplets enveloped in molten gelatin. The formed capsules are quickly removed from the nozzle, slowly congealed, and automatically ejected from the system.

이 공정에서, 녹은 젤라틴 스트림이 일정한 비율로 고정된 튜브의 노즐 외부를 흐르고, 약액 제제가 정밀 계량 펌프에 의해 내부 오리피스를 통해 분산된다. 진동하는 메커니즘에 의해 발생하는 일정한 크기의 균일한 흐름으로 일시적으로 분해되고발생하는 흐름은 맥동 메커니즘에 의해 간헐적이지만 일정한 크기의 균일 한 흐름으로 나뉘어 용융 젤라틴으로 둘러싸인 액 적이 형성됩니다. 형성된 캡슐은 빠르게 노즐에서 제거되고, 천천히 응고되며 며 자동적으로 시스템에서 배출한된다.

출처: https://www.mdpi.com/materials/materials-11-02144/article_deploy/html/images/materials-11-02144-g003.png

 

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01

Accogel Process / Reciprocating Die Process (Norton Capsule Machine) / Plate Process는 관련 사진이나 장비를 찾기 어려운 것으로 보아 거의 사용되지 않는 것으로 추측된다.

 

Accogel Process의 장점은 연질 캡슐 내부에 파우더와 granule을 넣을 수 있다는 것인데 아무래도 파우더나 granule의 경우 굳이 연질캡슐을 사용해야 하는 이점이 없어 사용되지 않는 것으로 추측됨. 또한 연질캡슐에 대한 정보 검색 시 powder/granule 충전에 대해 설명하지 않는 경우도 많았음.

 

Recipocating Die Process는 아마도 Norton 社의 장비인 것 같은데 해당 업체의 홈페이지를 확인하면 더이상 캡슐충전기를 생산하지 않는다....

 

03

현재 주로 사용하는 장비는 Rotary Die Process와 Seamless Process임. Plate Process는 초창기 연질캡슐 충전방식으로 언급되었으나 구체적인 장비나 process를 찾기가 어려운걸 보니 잠시 스쳐지나가듯 사용한 것은 아니었을까...싶다.