ISPE I Wet Granulation Knowledge Brief(습식과립기에 대한 지식 요약, 2016) 번역

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Wet Granulation Knowledge Brief

본 문서는 위의 칼럼에 대한 번역입니다.(오역/의역 있음)

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What is Granulation(과립):

Granulation is the process of joining multiple particles or grains together, typically using a binding agent although mechanical force has been used to bond the particle together as well. This brief will provide the reader with a basic understanding of the options available for wet granulation as well as the processing implications. Before moving on, the terminology of granulation versus agglomeration should be addressed. In a purely scientific sense these are synonymous but in the pharmaceutical industry, agglomeration is often used to describe over-granulation or forming granules too large or out of specification.

 

Glanulation이란;

과립은 다양한 다양한 입자 분진(Particle) 또는 입자를 결합하는 공정으로, 입자를 결합하기 위해 일반적으로 결합제와 기계적인 힘을 사용한다. 이번 글에서는 습식과립화(Wet Granulation) 공정의 의미뿐만 아니라 적용할 수 있는 옵션에 대한 기본적인 이해를 도울 것이다. 들어가기 전에, 과립화(Granulation) VS 응집(Agglomeration)의 용어의 정의를 다룰것이다. 순수과학에서 이 둘은 동일한 의미를 갖지만, 제약산업에서 응집(agglomeration)은 종종 과잉-과립(over-granulation) 또는 기준(Specification)을 벗어나거나 너무 크게 형성된 과립을 설명하는 데 사용한다.

 

 

Why Granulate Pharmaceuticals:

The most common reason to granulate pharmaceuticals is to prepare the material to obtain the physical properties needed to facilitate compression into a tablet. The binding agent works to hold the individual granules together so the tablet, after ejection from a tablet press die, maintains it integrity. Other reasons are generally centered on improving the processing or handling of the powdered material. Un-granulated material is often very dusty, creating housekeeping problems, operator exposure issues and product loss. Granulated materials flow better, improving processing speeds and yields. Lastly, physical characteristics such as bulk density, porosity, hardness, particle size distribution, morphology and robustness can be achieved using this process. In addition to the above, granulation can be used to combine (or mix) several ingredients, where each granule is a combination of several ingredients such as an API (active pharmaceutical ingredient), excipient, binder, disintegrant and lubricant.

 

약품을 과립화 하는 이유;

의약품을 과립하는 일반적인 이유는 정제로 압축하는 것을 촉진하기 적절한 물리적 특성을 얻기 위해 재료를 준비하는 것이다. 과립액(binding agent)은 타정기(tablet press die)에서 배출된 후, 개별적인 과립을 모아서 알약이 무결성을 유지하도록 한다. 다른 이유는 일반적으로 분말 재료를 다루거나 처리하는데에서의 품질 향상에 있다. 과립화되지 않은 재료는 종종 매우 먼지(분진)이 많은데 이로 인해 제품 손실, 작업자 노출 그리고 청소에서의 문제가 발생한다. 과립화된 재료는 더 잘 흐르고, 처리 속도와 수율을 향상시킨다. 마지막으로 벌크 밀도, 다공성, 경도, 입자 크기 분포, 형태 및 견고성과 같은 물리적 특성을 이 공정을 사용하여 얻을 수 있습니다. 이외에도, 과립화는 여러 성분을 결합 (또는 혼합)하는 데 사용할 수 있으며, 각 과립은 API (활성 제약 성분), 부형제, 결합제, 붕해제 및 윤활제와 같은 여러 성분의 조합입니다.

 

 

 

Types of Wet Granulation:

습식과립의 종류

The most common type of granulator used in the pharmaceutical industry today is a wet granulation which is available in both a high shear and low shear design. The high shear mixers are the more intense cousins of mixer technology while the low shear process utilizes fluidized bed technology. 

오늘날 제약 산업에서 사용되는 가장 일반적인 유형의 과립기는 고전 단(high shear) 및 저 전단(low shear) 설계 모두에서 사용할 수있는 습식 과립기입니다. 고전 단 혼합기(High Shear Mixer)는 혼합 기술의 더 강력한 종류(사촌?)이고, 저 전단 공정(low Shear Technology)은 유동층 기술을 사용한다.

 

 

A typical high shear granulator is shown to the right, consisting of a main impeller on the bottom of the processing chamber and a chopper located higher up in the chamber.

전형적인 High Sheer Granulation(고전 단 과립 기)가 위(사진)에 표시되어 있으며, 챔버 안쪽 바닥에있는 메인 임펠러와 챔버 위쪽에 위치한 차퍼(chopper)로 구성됩니다.

 

 

 

 

 

 

The main drive shaft can enter through the top (see photo on left) or bottom of the processing chamber but in both cases the impeller imparts shear energy by moving the product along the floor and walls of the chamber. The chopper sits above the process in a less dense zone, protruding out from the process chamber wall or roof, where it prevents agglomerates from building by returning the material back into the rotating bed of material. Binder liquid is introduced through the roof of the processing chamber, using a hydraulic nozzle or a simple fitting, and the liquid is uniformly distributed into the product mass due to the shear forces present.

 

주 구동축은 처리 챔버의 상단 (왼쪽 사진 참조) 또는 하단을 통해 들어갈 수 있습니다(상단 또는 하단에 설치될 수 있다). 두 경우 모두 임펠러는 제품을 챔버의 바닥과 벽을 따라 이동시켜 전단 에너지(shear energy)를 전달한다. 차퍼(chopper)는 밀도가 낮은 영역의 공정이 이루어지는 곳 위에 있으며, 챔버 벽이나 상부에서 튀어나와 있어서 재료를 회전 층(rotating bed)으로 돌려보내 덩어리(agglomerates)가 쌓이는 것을 방지한다.

 

 

Top-driven granulators are considered easier to clean since the impeller blade lifts out of the chamber and the seal is above the rotating mass. Bottom-driven granulators typically have tighter tolerances between the impeller blade and processing chambers walls and floor thereby providing higher shear but the shaft seal sits in the material. 

상단 구동식 과립기(top-driven granulator)는 청소하기에 더 쉬운것으로 여겨지는데, 회전날을 챔버 밖으로 들어올리고, Seal 회전물(재료? Mass) 위에 있기 때문이다. 하부 구동식 과립기(Botton-driven granulator)는 일반적으로 회전날과 챔버 벽/바닥 사이의 허용오차가 더 엄격하여 전단력이 높지만 회전축이 재료안에 위치한다.

 

Fluid beds granulators operate in a low or no shear environment. The material to be processed sits on a screen at the bottom of a cylindrical processing chamber and air is drawn up thought the bed of material.

유동층과립기(FBG; Fluid bed granulator)는 전단이 적거나 없는 환경에서 작동한다. 처리할 반제품(the materila)은 챔버의 바닥에 위치한 스크린에 놓여지고, 공기가 재료의 층을 형성하며하며 올라간다

 

The air (red arrows in schematic to the left) entrains the particles (yellow articles) , lifting up in to the expansion chamber, thus causing the particles to be fluidized. Binder liquid (blue area) is introduced into the processing chamber via a high pressure nozzle using atomization air to create fine droplets the atomized binder droplets make contact the powder particles as they are suspended in air with no mechanical force present. As these droplets contact the suspended particles, the particles are bound together forming groups of individual particles into granules. As the particles are entrained in the airstream, rise and then fall back to the bottom of the processing chamber they constantly pass through the droplet cloud, thereby building larger granules.

공기(왼쪽 그림에서 빨간 화살표)는 입자(노란색 표식)를 동반해서 팽창 챔버(FBF 챔버)로 들어올려서 입자가 유동화되도록 만든다. 과립액(결합액, binding liquid)(파란색 영역)는 미립화 공기를 사용하는 고압 노즐을 통해 처리 챔버로 주입되어 미세한 입자를 형성하고, 미립화 된 과립액(결합액)이 물리적인 힘 없이 공기 중에 부유 하고 있는 분말 입자와 접촉합니다.

 

A filter system above the processing zone ensures that any fines or dust particles are trapped and returned to the process, ensuring high yields with minimum product loss. Fluid bed granulation offer tremendous flexibility since the particle size can be readily controlled by varying key process parameters such as spray rate, droplet size, particle recirculation rate, air volume and air temperature among others. In addition, once binder addition is complete and the product has been fully granulated the product is then dried in the same process chamber by the heated fluidizing air, thus offering a so-called “single pot process” as compared to high shear granulators.

Processing Zone(공정 구역) 위에 있는 필터 시스템은 미세한 입자나 먼지 입자를 포집하고 공정으로 되돌아 가도록 보장하여 제품 손실을 최소화하면서 높은 수율을 보장합니다. 유동층 과립(Fluid Bed Granulation)은 스프레이 속도, 과립액의 크기, 입자 재순환 속도, 공기량 및 공기 온도와 같은 다양한 주요 공정 매개 변수에 의해 입자 크기를 쉽게 제어 할 수 있기 때문에 엄청난 유연성을 제공합니다.

 

 

Fluid Bed Dryer

 

Advantages and Limitations:

장점과 한계

 

High shear granulators produce dense granules and have relatively short batch times. The process is very well understood and the equipment itself does not  have any special height or installation requirements, but a separate drying process is required which means either a fluid bed dryer or a tray dryer, with all of their additional space and support requirements. 

고전단 과립기는 조밀한 과립을 생성하고 비교적 짧은 배치 시간을 갖습니다. 공정은 매우 이해하기 쉽고, 장비 자체는 특별한 높이나 설치 요구사항이 없지만, 모든 추가 공간(additional space. Technical Zone 이야기 하는 듯)과 지원 설비와 함께, 별도의 건조 공정(유동층 건조기(FBD) 또는 트레이건조기)이 필요하다. 

 

The fluid bed processors produce a porous granule, have high yields and are physically much taller and require space for ancillary components such as air preconditioning units, fans and after- filters (see schematic at right).

Spray rates are constrained by the fluidized bed thermodynamics which, in combination with the post-spraying drying phase, require longer batch times than the high shear process. 

유동층 장비는 다공성 과립(porous granule)을 생산하고, 높은 수율을 갖으며, 물리적으로 훨씬 더 크고, 공조 장치, 팬 및 After Filter와 같은 보조 구성 요소를 설치하기 위한 공간이 필요하다(우측 그림 참조). 분무 속도(spray rates)는 (분무 후 건조단계의 결합에 의해) 고전단 공정 속도보다 더 긴 배치 시간이 필요한 유동층 열역학에 의해 제어된다.

 

 

 

Mechanically, each system has pros and cons. Top drive systems shaft length from support bearing to blade are longer, creating mechanical issues, although the seal is kept away from the product bed. 

기술적으로, 각 시스템은 장점과 단점을 가지고 있다. 상부 구동 시스템의 샤프트 길이(서포트 베어링에서 블레이드(날)까지의 길이)가 길어 seal이 제품층에서 멀리 떨어져 있더라도 기계적 문제가 발생한다.

 

The bottom drive requires a sophisticated seal along the main blade shaft.  Historically, the bottom drive systems have had tighter blade-to-chamber tolerances since the top drive systems have to be moved into position, requiring more forgiving clearances, but current engineering and machining practices have made the choice between these two approaches less critical.

하부 구동축은 메인 블레이드 샤프트를 따라 정교한 실이 필요하다. 역사적으로, 하부 구동 시스템은 상부구동시스템을 제 자리로 이동해야 하므로(???무슨말???) 더 많은 여유공간이 필요하기 때문에 블레이드와 챔버간 허용오차가 더 엄격했지만, 최근의 기술적, 기계적 방법이 이 두가지 접근 방식 사이에서의 선택을 덜 중요하게 했다.

 

Design Considerations:

설계 시 고려사항:

High Shear Granulators produce a wet mass once the process is complete; it is typically discharged through a wet mill to break up any agglomerates (i.e., oversize granules) and facilitate downstream drying, most often done in a fluid bed dryer. The discharge of a bottom-drive high shear granulator is noted in the schematic on the right.

High Shear Granulator는 공정이 완료되면 습식 덩어리를 생성합니다. 일반적으로 습식 밀을 통해 배출되어 응집체(즉, 대형 과립)를 분리하고 하부 스트림 건조(하부 방향 건조)를 촉진하며, 대부분 유동층 건조기에서 수행됩니다. 하부 구동 고전단 과립기의 분해도는(?) 오른쪽의 회로도에 나와 있습니다.

 

 

The mill can be close-coupled but it impacts the geometry of the integrated high shear/fluid bed dryer system process train since certain angles must be maintained to ensure that product flows easily from the granualtor to the mill and then into the dryer. Top drive versions have additional layout considerations since the motors for both the main blade and chopper in a housing mounted above the processing chamber. In these machines, either the processing chamber or motor housing must move into position after the product charge is loaded.

분쇄기(mill)은 밀접하게 결합 할 수 있지만 제품이 과립기에서 분쇄기로 그리고 건조기로 쉽게 흐르도록 특정 각도를 유지해야하기 때문에 통합된 고전단 / 유동층 건조기 시스템(FBG System) 공정 흐름의 형성에 영향을 줍니다. 상부 구동 버전은 메인 블레이드(날)과 챠퍼(chopper) 모두를 위한 모터가 챔버 위에 있어서 추가적인 구역(layout)을 고려해야 한다. 상부 구동 장비에서, 공정 챔버 또는 모터 하우징은 반제품이 충전된 후에 자리로 로딩되어야 한다.

 

 

Fluid bed granulators offer what can be a dizzying array of possibilities for both feeding raw materials and discharging finished product. Material can be conveyed in using pneumatic transport or vacuum conveying via an entrance port on the expansion chamber or it can be gravity fed from the floor above or a mezzanine. Granulated product can be discharged manually with a simple trolley-mounted product container or in a more enclosed, automated fashionably rotating the bottom screen that holds the product bed or via a side using bottom discharge port situation just above the bottom screen.

유동층 과립기는 원료를 충전하고, 완제품(반제품, 여기서는 이 공정에서의 Finished product)를 분리하는 데 어지러운 방법(array)을 제공한다. 원료는 팽창 챔버의 입구를 통해 공압이나 진공을 사용하여 이송하거나, 중력을 이용해 중간층으로부터 바닥으로 운반한다. 과립한 반제품은 간단한 트롤리를 장착한 제품 용기를 사용하여 수동으로 배출하거나, 또는 더 밀폐되고 자동화 된 방식으로 (제품 층을 고정하거나, 하부 스크린 위에 있는 측면의 배출 포트를 사용하여) 하단 스크린을 회전하여 배출할 수 있다. 

 

There are several variations on each of these basic principles which, when coupled with options for in line milling on both the feed and discharge elements, result in an almost overwhelming number of combinations. The design and related implication are beyond the scope of this knowledge brief but are mentioned here as a topic for further consideration.

이러한 각 기본 원리에는 여러 가지 변형이 있으며 공급 및 배출방식에 대한 연결되는 분쇄 옵션과 결합하면 거의 압도적 인 수의 조합이 생성됩니다. 설계 및 관련 의미는 이 토픽에서 요약하는 범위를 벗어나지만, 여기서는 추가 고려 사항의 주제로서 언급됩니다.

Finally, the combination of a high shear granulator with a fluid bed dryer combines the various options above, often in a highly space efficient manner. In addition, the close coupling often allows more integration before the system leaves the factory, providing less work on site for both installation and commissioning. 

마지막으로 고전단 과립기와 유동층 건조기의 조합은 위의 다양한 옵션을 고려하여 공간에 효율적인 방식으로 결합합니다. 또한 클로즈 커플 링은 시스템이 공장에서 출고되기 전에 더 많은 통합을 허용하여 설치 및 시운전을 위한 현장 작업을 줄여줍니다.

 

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