(FDA)Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues (1/94)_내용고형제 승인 전/후 고려사항

www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/oral-solid-dosage-forms-prepost-approval-issues-194

Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues (1/94)

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*원문은 위 링크를 참고하세요.

 

 

GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST APPROVAL ISSUES FOR DEVELOPMENT AND VALIDATION

개발 및 유효성 검사를위한 사전 / 사후 승인 문제의 경구 고형 투여 형태 검사 가이드

January, 1994

1994 년 1 월

Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s).

참고 :이 문서는 조사자 및 기타 FDA 직원을위한 참고 자료입니다. 이 문서는 FDA를 구속하지 않으며 어떤 사람에게도 권리, 특권, 혜택 또는 면제를 부여하지 않습니다.

 

INTRODUCTION 

이 검사 가이드는 내용고형제 의약품을 제조하는 데 사용하는 제조 및 제어 프로세스의 검사 및 평가에 관한 정보를 제공합니다. 이 문서는 FDA 조사자에게 지침을 제공하고 고체 경구 투여 형태 제조 및 제어 프로세스의 유효성 검사 및 평가 동안 균일 성과 일관성을 촉진합니다. 여기에는 검증 프로세스의 세 단계가 포함됩니다. 제품 개발, 검증 프로토콜 설계, 실물 크기의 상용 생산 배치 제조에서 장비 및 프로세스의 데모 실행 (검증).

 

이 문서가 모든 것을 포함하지는 않지만 조사자와 분석가가 접할 수있는 경구 고형 제형의 검증 문제의 많은 문제와 예를 다룹니다. 검사 팀은 이러한 검사를 준비하기 위해 다른 기관 문서를 검토해야합니다.

 

1987 년 기관에서 발행 한 검증 가이드 라인은 특정 프로세스가 미리 정해진 사양 및 품질 속성을 충족하는 제품을 지속적으로 생산할 것이라는 높은 수준의 보증을 제공하는 문서화 된 증거를 확립하는 것으로 프로세스 검증을 정의합니다.

이 정의의 세 가지 구성 요소에는 문서화 된 증거, 일관성 및 미리 결정된 사양이 포함됩니다. 문서화 된 증거에는 마스터 공식, 공정 중 및 완제품 사양, 제출 된 제조 공정을 지원하는 실험, 데이터 및 분석 결과가 포함됩니다.

일관성과 관련하여 공정이 일관성 테스트를 충족 함을 입증하기 위해 풀 스케일 배치 크기를 사용하여 여러 배치를 제조해야합니다. 일관성을 입증하려면 최소 3 개의 배치가 필요합니다.

제품 개발, 제조 공정 및 사양, 검증 프로토콜 설계, 전체 제조 공정의 시연 (검증) 실행에는 우수한 과학적 데이터를 기반으로 한 과학적 판단이 필요합니다. 제품 개발 프로세스 중에 공정 중 제어 및 제품 사양이 설정 될 것으로 예상되며 테스트 배치는 사양 설정에 사용되는 중요한 배치 역할을합니다.

공정을 검증하기 전에 경도 및 입자 크기와 같은 사양을 설정해야합니다. 이러한 사양은 유효성 검사 프로토콜에 포함되어야합니다. 프로세스의 제품 개발 실행을 사용하여 두 사양을 모두 설정하고 시스템의 유효성을 입증하면 종종 문제가 발생합니다. 이러한 경우보다 심층적 인 검사 및 평가가 필요합니다. 이러한 프로세스 실행 중 일부는 제품 사양이 완전히 설정 및 테스트되지 않았기 때문에 종종 실패한 제품을 생성합니다.

검사 팀은 시설, 장비 및 프로세스를 관찰하여 적절한 맥락에서 데이터를 검토해야합니다. 정확성과 신뢰성을 확인하기 위해 유효성 검사 및 실험실 로그 북을 포함한 원시 데이터를 감사하거나 검토하는 것도 중요합니다.

 

II 배경

유효성 검사 문제에 대한 두 가지 일반적인 불만이 자주 제기되었습니다. 첫 번째는 1987 검증 가이드가 새로운 요구 사항을 대표한다는 오해에 관한 것입니다. 두 번째는 기관 가이드의 특이성 부족에 관한 것입니다. 1978 년에 현재의 Good Manufacturing Practice Regulations가 개정되어 공정 검증을 위해 제공되었습니다. 따라서이 지침은 새로운 요구 사항을 나타내지 않습니다. 이 규정은 거의 15 년이되었습니다.

FDA와 업계 모두 제조 공정 검증을위한 일반 지침을 수립 할 필요가 있음을 인식하고 1983 년 3 월 지침 초안을 발표했습니다. 그러나이 지침 초안은 일반 원칙을 다루는 매우 일반적인 문서였으며 멸균에 적용 할 수있었습니다. 비 멸균 약물 및 장치. 1984 년 3 월 가이드 라인 초안으로 재발행되어 1987 년 5 월에 확정되었습니다.

1987 년 검증 가이드 라인은 제조 공정을 적절하게 개발하고 제어해야 할 필요성을 지적합니다. 미생물 학적 문제에 대해 논의하고 시판되는 고체 경구 투여 형태의 제조 공정 검증을위한 구체적인 실제 적용을 거의 제공하지 않습니다.

소급 검증 문제와 시판 제품에 적용하는 문제가 자주 발생합니다. 공정 제어 및 공정 특이성과 함께 과거 데이터 (테스트 결과)를 사용하는이 개념은 공정 검증을 입증하는보다 과학적인 방법이 발전 할 때까지 가치가있었습니다. 소급 적 검증은 단순히 테스트 결과를 검토하는 것이 아니라는 점을 지적해야합니다. 또한 제조 공정이 구체적이고 배치가 제조 될 때마다 동일해야합니다. 따라서 특정 원료 사양 (필요한 경우 입자 크기 포함), 공정 중 사양 (정제 경도 등) 및 특정 제조 방향이 필요합니다. 분명히, 프로세스로 인해 실패한 배치는 프로세스가 검증되지 않았고 부적절하다는 결론을 내릴 필요가 있습니다.

특히 지난 7 년에서 8 년 사이에 출시 된 제품이나 제조가 변경된 제품의 경우 전향적인 공정 검증이 필요합니다. 그러나 이전 제품이 충분한 사전 시판 프로세스 검증없이 시장에 출시 된 경우에는 제품에 대한 축적 된 테스트 데이터와 해당 제품에 대한 기록을 검사하여 프로세스의 적절성을 어느 정도 검증 할 수 있습니다. 사용되는 제조 절차.

 

III 제품 개발

A. 제품 개발 보고서

제품 개발 보고서를 구체적으로 요구하는 법령이나 규정은 없지만 기업은 공식화와 제조 및 제어 프로세스를 정당화하는 과학적 데이터를 생성해야합니다. 대부분의 회사는 제품 개발 보고서, 기술 이전 보고서 등을 사용하여 제품 및 프로세스를 정당화하는 과학적 데이터를 요약했습니다. 제품 개발 보고서는 회사의 요구를 충족해야합니다. 따라서 보고서 내용에 대한 특정 형식이 없습니다.

회사는 개발 프로세스, 문서화 요구 사항 및 제출 된 프로세스 승인을 담당하는 개인을 설명하는 제품 개발 SOP를 개발할 것을 제안합니다. 이 SOP는 간단 할 수 있으며 회사가 이러한 SOP를 생성해야하는 법적 요구 사항이 없습니다.

조사자는 FDA 483에 제품 개발 보고서의 부재 및 품질 불량을 나열해서는 안됩니다. 조사자는 제출 된 프로세스 및 제출 된 특정 마스터 공식을 뒷받침하는 데이터의 부적절 성을 나열하거나 포함해야합니다. 이는 GMP 결함이 아니며 공식 개발 보고서를 작성하기위한 제출 요건도 아닙니다. 조사자는 제품 개발 보고서를 검토해야 프로세스를 검사하는 데 필요한 시간을 줄일 수 있습니다.

이 보고서에 포함 된 개발 데이터에는 다음이 포함되어야합니다.

1. 약물 물질 특성화

   원료 의약품의 화학적 및 물리적 특성의 특성화는 고체 제형 개발에서 가장 중요한 단계 중 하나입니다. 특히 불순물의 식별과 같은 화학적 특성은 매우 중요합니다. 또한 용해도, 다형성, 흡습성, 입자 크기, 밀도 등과 같은 BPC의 물리적 특성을 다루어야합니다.

   문헌과 실제 경험은 물리적 품질 (예 : 원료의 입자 크기)이 때때로 제형 약물의 가용성과 임상 효과에 상당한 영향을 미칠 수 있음을 보여줍니다. 따라서 원료 의약품의 물리적 특성을 규명하고, 물리적 특성의 영향을 결정하고, 필요한 경우 벌크 의약품에 대한 규격을 설정하는 것이 적절하다.

   
   개발 데이터는 신약과 제네릭에 따라 다릅니다. 원료 의약품에 대한 특성화 및 사양 설정이 한 예입니다. 대부분의 경우 신약 물질 (신약 화학 물질)을위한 제조 공정은 제형 이전에 개발되고 확장됩니다. 초기 개발 단계에서는 다형성 형태, 용해도 등에 관한 정보가 거의 없습니다. 따라서 원료 의약품의 제조 공정을 변경하면 순도 프로필이나 물리적 특성이 변경되어 완성 된 투여 형태에 문제가 발생할 수 있습니다. 이러한 유형의 문제가 예상되지만 회사는 BPC 및 제형 제품에 대한 배치 실패를 조사하고 문서화해야합니다.

   
   반면, 제네릭 제조업체는 일반적으로 원료 의약품의 합성 또는 분석에 관한 정보를 제공 할 의사가없는 BPC 제조업체로부터 원료 의약품을 구매합니다. 따라서 완성 된 제형 제조업체는 원료 의약품을 화학적 및 물리적으로 특성화하고 적절한 사양을 설정하기 위해 적절한 테스트를 수행해야합니다. 불순물을 식별하기위한 분석 방법을 개발해야 할 수도 있습니다. 어떤 경우에는이 정보를 문헌 검색에서 얻을 수 있습니다.

   
   두 경우 모두 회사는 바이오 배치 또는 임상 배치 제조에 사용 된 원료 의약품과 상업적 배치에 사용되는 원료 의약품을 비교하는 것이 중요합니다. 따라서 이러한 배치를 제조하는 데 사용 된 많은 원료 의약품에 대한 사양, 분석 방법 및 테스트 결과를 검토하십시오. 약물의 안전성은 불순물의 유형과 수준에 따라 달라질 수 있으며 다양한 물리적 특성이 용해 또는 함량 균일성에 영향을 미칠 수 있음을 기억하십시오.

   
   원료, 특히 벌크 의약품의 물리적 특성에 대한 검사 범위를 제공해야합니다. 왜냐하면 원료가 포함 된 제형의 성능에 자주 영향을 미치기 때문입니다. 이것은 물에 잘 녹지 않는 약물 물질에 특히 중요합니다.

   바이오 스터디가 수행 된 제품의 경우, 연구에 사용 된 원료 의약품의 물리적 특성이 물리적 사양의 기초가되어야합니다.

   
   체내 방출률과 약물 흡수율을 논의 할 때 빠르고 즉각적인 방출이 항상 최선은 아니라는 것은 널리 알려져 있습니다. 카르 바 마제 핀 정제와 같은 일부 "즉시"방출 약물 제품의 경우 더 느린 방출이 바람직합니다. 따라서 방출 속도를 제어하기 위해 최소 및 최대 입자 크기 사양을 갖는 것이 종종 바람직합니다. 예를 들어, 약물 물질을 미분화 또는 밀링하고 물질의 더 큰 표면적을 제공하면 용해 속도가 빨라지고 흡수 속도가 빨라지고 혈액 수치가 높아질 수 있습니다. 용해를 "개선"하기위한 이러한 변경이 항상 바람직한 것은 아닙니다.

   
   방출 또는 용해 외에도 입자 크기, 입자 모양 및 / 또는 벌크 밀도의 변화는 투여 형태, 특히 직접 압축 또는 직접 캡슐화에 의해 제조 된 형태의 균일성에도 영향을 미칠 수 있습니다.

   
   일단 혼합되면 입자상 고체는 구성되는 입자의 모양, 크기 및 밀도 (다른 변수도 중요 함)의 차이로 인해 분리되는 경향이 있습니다. 이 분리 과정은 혼합 과정과 완성 된 혼합물의 후속 처리 과정에서 발생합니다. 일반적으로 혼합물 내 입자 크기, 밀도 또는 모양의 차이가 크면 혼합물이 불안정 해집니다. 분리 과정은 일반적으로 에너지 입력을 필요로하며주의 깊은 취급으로 혼합 후 줄일 수 있습니다.

   
   일부 제조업체는 사양에 대해 넓은 범위를 설정했습니다. 조사관은 GMP 및 검증 관점에서 이러한 사양을 검토해야합니다. 입자 크기 또는 표면적과 같은 물리적 사양에 대한 넓은 범위가 파일링에서 설정 될 수 있지만 이러한 범위는 공정 검증에서 검증 될 것으로 예상됩니다. 최근 법원 판결에서 판사는 이러한 프로세스가 작동하지 않을 때 회사가 신청서에 나열된 프로세스의 승인 뒤에 숨을 수 없다고 판결했습니다. 즉, 제출 승인은 일관되게 수행되지 않는 프로세스에 영향을 미치지 않습니다.

   
   예를 들어, 파일링 된 프로세스에서 입자 크기가 약물 흡수 및 용해에 영향을 미치지 않는 것으로 결정되었으며 광범위한 입자 크기 사양이 확립되었습니다. 그러나 GMP 리뷰에서 입자 크기의 변화가 함량 균일성에 큰 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 따라서보다 엄격한 입자 크기 사양을 설정해야했습니다.

   
   부형제의 물리적 특성을 제어하는 ​​것도 중요합니다. 이러한 특성의 변화가 제형의 성능에도 영향을 미칠 수 있기 때문입니다. 예를 들어 일부 부형제의 입자 크기 변화는 함량 균일성에 영향을 미칠 수 있습니다. 다른 경우에는 부형제 또는 윤활유 공급 업체의 변경이 용해 또는 생체 이용률에 영향을 미칠 수 있습니다. 사실, 일부 제품에서 활성 성분의 방출은 윤활제 혼합 시간과 농도를 변화시킴으로써 "시간이 지정"됩니다. 문헌에는 주요 변화를 일으키는 윤활유 가공의 많은 예가 포함되어 있습니다. 부형제의 이러한 변화는 소급 적 검증의 활용으로 인한 결함을 보여줍니다. 이러한 검증이 만족 스러우려면 프로세스의 모든 매개 변수와 주요 단계를 제어해야하기 때문입니다.

   
   모든 성분의 혼합 시간과 물리적 특성을 제어하는 ​​것은 모든 제형과 공정을 성공적으로 검증하는 데 중요합니다. 해결해야 할 주요 질문은 각 부형제 배치에 대한 물리적 특성 (입자 크기)을 테스트해야한다는 것입니다. 많은 단일 소스 부형제의 경우 입자 크기는 공급 업체 사양이며 일반적으로 엄격하게 제어됩니다. 이러한 경우에는 사양을 설정하고 각 부형제 로트를 테스트하지 않는 것이 만족 스러울 수 있습니다. 그러나 일부 다중 공급원 부형제 및 투여 조제자가 공급원을 이동할 것으로 예상하는 경우, 투여 량 균일 성 및 용해에 영향을 미칠 수있는 물리적 특성 (입자 크기)에 차이가있을 수 있습니다.

2. 제조 절차

   개발 배치를 제조하는 데 사용되는 절차는 구체적이고 잘 문서화되어야합니다. 이것은 확장 및 상업적 프로세스와의 후속 비교에 필요합니다.

   이것은 NDA / NADA와 ANDA / ANADA 제품의 차이점을 볼 수있는 또 다른 영역입니다. NDA / NADA의 경우 일정 기간에 걸쳐 제조 된 여러 임상 및 / 또는 테스트 배치를 볼 수 있으며 약물 및 프로세스에 대해 더 많이 알게됨에 따라 프로세스의 변화를 볼 수 있습니다. 문서화 수준은 프로세스가 더욱 정의되고 회사가 2 단계 및 3 단계 연구를 시작함에 따라 증가해야합니다.

   
   일반적인 제품 초점은 바이오 배치에 있습니다. 다시 바이오 배치를 제조하는 데 사용되는 프로세스는 잘 정의되고 문서화되어야합니다. 또한 회사는 바이오 배치를 재현 할 수 있도록 테스트 배치를 통해 프로세스와 함께 작업 했어야합니다. 따라서 개발 프로세스의이 단계에서 하나 이상의 배치가 만들어지는 것을 볼 수 있습니다.

3. 공정 중 테스트

   제조 공정을 제어하는 ​​데 필요한 특정 사양을 설정하고 정당화해야합니다. 이를 위해서는 혼합 균일 성, 체 분석 및 수분을 포함하는 과립 화 연구가 필요합니다. 자세한 내용은 "프로세스의 데모 실행 (프로세스 유효성 검사)"섹션을 참조하십시오.

4. 완제품 테스트

   함량 균일 성 (사양 적용시), 분석, 경도, 마 손성, 용해성 등과 같은 모노 그래프 표준에 대한 테스트가 필수적입니다.

5. 용해 프로필

   바이오 배치 또는 중추적 임상 배치의 용해 프로파일은 제품 개발 보고서에서 평가되어야합니다. 바이오 배치 / 임상 테스트 배치 및 전체 규모의 상업 공정에 대한 용해 사양 및 테스트 결과와 좋은 상관 관계가 있어야합니다.

6. 안정

   의약품 센터는 안정성 데이터 평가를 수행하고 만료일을 승인합니다. 제품 개발 보고서에는 획득 한 안정성 데이터에 대한 평가가 포함되어야합니다.

   승인 후 검사 중에 현장에서 안정성 데이터를 검토합니다. 따라서 조사자는 요약 보고서에 포함 된 안정성 데이터의 정확성과 신뢰성을 보장하기 위해 기본 원시 데이터 및 분석 워크 시트를 감사해야합니다.

B. 사전 승인 검사

신청서의 승인을 위해 3 개의 전체 크기 상업용 로트의 검증이 필요하지 않지만, 회사는 NDA / ANDA 또는 NADA / ANADA 신청서에 제출 된 전체 규모의 상업 프로세스를 정당화하는 데이터를 보유해야합니다. 즉, 회사는 응용 프로그램에 나열된 제조 및 제어 절차에 대한 사양을 설정하기 위해 테스트 배치에 대한 충분한 연구를해야합니다. 이러한 데이터 및 사양은 애플리케이션 승인 후 개발 될 수있는 검증 프로토콜의 기초를 형성합니다. 프로세스의 마지막 단계는 프로세스가 일관되게 수행 될 것임을 증명하는 데모 (검증) 실행입니다. 기업은 서류에 나열된 사양을 사용하여 프로세스를 검증해야합니다.

제안 된 제조 공정을 평가하려면 사전 승인 검사 중에 다음 영역을 다루어야합니다.

1. 마스터 공식(MasterFormula)

   이 문서에는 공정 중 및 완제품 사양을 포함한 전체 규모의 상업 공정에 대한 구체적인 제조 지침이 포함되어야합니다.

   신청서에 제출 된 프로세스를 바이오 / 임상 배치를 제조하는 데 사용 된 프로세스와 비교합니다. 경우에 따라 규모 확장 후 프로세스가 다를 수 있습니다. 회사가이 프로세스에 의해 생산 된 제품이 동등하다는 것을 보여주는 데이터가있는 경우 허용됩니다. 과립 화 연구, 완제품 테스트 결과 및 용해 프로파일과 같은 데이터는 두 공정이 동등하다는 것을 문서화하는 데 사용됩니다.

2. 응용 프로그램의 역사 섹션(History_Section_of_the_Application)

   이 애플리케이션 섹션은 중요한 임상 연구에 사용되는 바이오 배치 또는 배치를 식별하는 데 사용됩니다. 또한 회사와 CDER / CVM 간의 통신을 검토하는 데 유용합니다. 검토의 기본 목표 중 하나는 바이오 배치를 식별하는 것입니다. 또한 생체 내 연구가 수행 된 배치, 특히 생체 내 연구가 동등하지 않은 배치를 검토해야합니다.

3. 개발 데이터 (제품 개발 보고서)(Development_Data)

   회사는 프로세스에 대한 사전 평가 없이는 검증 단계를 논리적으로 진행할 수 없습니다. 개발 단계에서 중요한 프로세스 매개 변수를 식별하고 사양을 설정해야합니다. 이러한 사전 결정된 사양은 바이오 배치 또는 중추적 임상 배치가 참조 배치 역할을하면서 공정 개발 중에 설정되어야합니다.

   고체 투여 형태의 개발은 회사마다 다르며 특정 제품 및 공정에 따라 달라집니다. 그러나 공식 범위, 원료 의약품 및 부형제의 물리적 및 화학적 사양, 공정 중 변수, 정상 및 스트레스 노화 조건에서 제형 성분의 상호 작용 효과는 파일럿 규모 및 생산 규모의 제한된 도전으로 확인되어야합니다. 배치.

   
   이 개발 데이터는 상업 공정의 제조 절차, 사양 및 검증을위한 기초 역할을합니다. 경우에 따라 제조업체는 유효성 검사 중에 경도 및 입자 크기와 같은 사양을 설정하려고 시도했습니다. 그러나 검증 정의에 명시된 바와 같이 사양은 프로세스 검증 전에 결정되어야합니다.

   
   제조업체가 응용 프로그램에서 제조 프로세스를 제출하면 해당 프로세스에서 바이오 스터디 또는 중추적 임상 연구가 수행 된 제품과 동일한 제품이 생성 될 것으로 예상합니다. 따라서 바이오 / 임상 배치와 상업 공정 사이의 연관성을 확립 할 수 있도록 공정의 개발 및 확장을 잘 문서화하는 것이 중요합니다. 회사는 과립 화 연구, 완제품 테스트 결과 및 두 공정이 동등하다는 것을 문서화하는 데 사용할 수있는 용해 프로파일과 같은 데이터를 가지고 있어야합니다.

   
   대부분의 경우 시험관 내 데이터만으로는 동등성을 문서화하기에 충분하지 않습니다. 동등성 평가가 이루어 졌는지 확인합니다. 이 생물학적 동등성 평가는 자격을 갖춘 개인에 의해 이루어져야하며 회사는 프로세스가 동등하다는 것을 문서화하는 서명 된 진술서를 가져야합니다. 따라서 많은 경우 생체 내 생물학적 동등성 연구가 수행되는 것을 볼 수 있습니다. 당연히 회사는 제안 된 마스터 공식에 지정된 제어 장치 유형을 사용하여 파일럿 또는 테스트 배치를 제조하지 않은 경우 이러한 유형의 데이터를 제공 할 수 없습니다.

4. 시설 점검(Inspection_of_the_Facilities)

   시설을 물리적으로 검사하여 해당 구역과 공기 처리 및 수처리 시스템과 같은 보조 장비가 제안 된 제조 공정에 적합한 지 확인하는 것이 중요합니다. 새 벽의 건설, 새 장비의 설치 및 기타 중요한 변경이 GMP 요구 사항의 전반적인 준수에 미치는 영향을 평가해야합니다. 여기에는 개발 배치와 본격적인 생산 배치에 사용되는 시설이 포함됩니다.

5. 원료(Raw_Materials)

   위의 제품 개발 보고서 아래의 원자재 섹션에 포함 된 정보를 검토하십시오. 재고 기록은 제품 개발 및 바이오 스터디에 사용되는 배치를 식별하는 좋은 출처입니다.

6. 실험실(Laboratory)

   실험실 검사에는 GMP 준수 여부를 평가하고 애플리케이션 또는 DMF에서 구체적으로 약속을 수행하기 위해 운영중인 실험실의 관찰과 원시 실험실 데이터를 사용해야합니다.

   원시 실험실 데이터, 실험실 절차 및 방법, 실험실 장비 및 방법 검증 데이터를 평가하여 실험실 운영의 전반적인 품질과 GMP 규정 준수 능력을 결정합니다. (추가 논의는 실험실 검사 가이드를 참조하십시오).

   우리의 많은 검사에서 응용 프로그램에서 제출하거나 논의하지 않은 외부 피크 및 불순물을 식별했습니다. 또한 많은 검사에서 검증되지 않은 실험실 테스트 방법을 보여주었습니다. 연구 개발 부서에서 품질 관리 부서로의 실험실 방법 및 기술 이전을 검토해야합니다.

7. 장비(Equipment)

   사전 승인 검사시 장비가 제자리에 있고 자격을 갖추었을 것으로 예상합니다. 신제품, 특히 강력한 의약품은 기존 장비에 세척 문제를 일으킬 수 있습니다. 제조업체는 신약 / 복용량 형태에 대한 세척 과정을 검증해야합니다. (추가 논의는 청소 검증 검사 가이드를 참조하십시오).

IV 검증 프로토콜(Validation Protocols)

검증 프로토콜은 제품 개발 연구 중에 얻은 정보에서 개발됩니다. 이러한 프로토콜은 데모 실행 중에 테스트 할 특정 제조 프로세스 및 사양을 나열합니다. 사전 승인 검사에는 검증 프로토콜이 필요하지 않지만 승인 후 검사에는 필요합니다.

주요 프로세스 및 제어 사양은 제품 개발 연구 중에 설정되어야하며 유효성 검사 프로토콜에 신중하게 나열되어야합니다.

 

V 데모 실행 (프로세스 유효성 검사)(Demonstration Runs)(Validation of the Process)

1. 배치 관계 테스트(Test_Batch_RELATIONSHIPS)

   "검증 된"공정은 안전성의 동등성 및 / 또는 효능이 결정된 투여 형태와 직접 관련된 투여 형태를 생성해야합니다. 이것은 일반적으로 테스트 배치입니다. 따라서 테스트 배치를 만드는 데 사용 된 프로세스와 일상적인 전체 규모 생산 배치에 사용되는 프로세스를 비교하십시오. 이러한 프로세스와 사양은 동일해야합니다. 따라서 테스트 및 임상 배치를 생산하는 데 사용되는 제조 공정을 잘 관리해야하는 중요성과 필요성은 아무리 강조해도 지나치지 않습니다. 일반적으로 테스트 배치의 제어에는 특히 원료 의약품 특성화, 과립 화 분석, 용량 균일 성 및 용해 프로파일이 포함됩니다.

   검증 보고서는 테스트 배치에 대한 제조 프로세스 및 사양을 전체 규모 배치와 비교해야합니다. 그러나 그러한 발견은 다른 문서에 포함될 수 있습니다. 이러한 배치 및 프로세스의 동등성에 대해 수행 된 평가를 요청하고 바이오 배치 및 검증 배치 간의 처리 동등성을 보여주는 표로 작성된 데이터를 검토하십시오.

2. 승인 후 전향 적 검증 검사(Post-Approval_Prospective_Validation_Inspections)

   검사 팀 구성원은이 섹션에서 다시 설명하지 않는 파트 I 제품 개발 섹션을 다시 읽어야합니다. 이러한 섹션에는 유효성 검사 프로세스 평가의 핵심 정보가 포함되어 있습니다.

   승인 후, 사전 마케팅 단계에서 검증 프로토콜과 검증 보고서를 검토합니다. 물론, 프로세스가 검증 될 때 제어되어야하는 모든 변수와 매개 변수를 나열하는 검증 프로토콜은 개발 단계에서 변수가 식별 될 때까지 작성 될 수 없습니다.

   많은 승인 후, 시판 전 검사에서 검증 (및 일관성)을 설정할 수 없었습니다. 생산 크기 배치의 실패에는 용해, 함량 균일 성 및 효능이 포함되었습니다. 배치 확장에 대한 검증 보고서는 데이터의 선택적보고를 반영 할 수도 있습니다. 시설 및 원시 데이터의 검사 및 검토를 통해서만 문제가 확인되었습니다.

   경구 고형 제형 제조 공정의 검증을 평가할 때 몇 가지 매개 변수를 고려해야합니다. 예를 들어 포함해야하는 주요 영역이 8 개 이상 있습니다.

   • Biobatch 관계(Biobatch Relationship)
   • 원료(Raw Materials)
   • 제조 절차 및 장비(Manufacturing Procedures and Equipement)
   • 과립화 / 혼합 분석(Granulation/Mix Analysis)
   • 공정 중 제어(In-Process Controls)
   • 검증 된 방법을 사용한 테스트 결과(Test Results with Validated Methods)
   • 조사 / 제품 고장(Investigations/Product Failures)
   • 사이트 검토(Site Review)

   1. 원료(Raw Materials)

   원료의 물리적 특성은 원료 의약품 제조업체마다 다를 수 있으며, 경우에 따라 동일한 제조업체의 로트마다 다를 수 있습니다. 많은 원료의 유물 샘플을 조사 할 때 두 로트 간의 명백한 물리적 차이가 관찰 될 수 있습니다.

   원료 재고 기록을 검토하여 바이오 배치, 임상 및 / 또는 테스트 배치에서 원료 의약품 사용을 평가합니다. 사용 된 재료의 양과 출처 및 수행 된 테스트에 주의하십시오.

    

    

   검사는 원료 의약품에 대한 물리적 규격 설정을위한 회사의 데이터를 포함해야합니다. 회사에 사양이 없거나 매우 모호한 사양이있는 경우 다양한 입자 크기에서 용해 프로파일 및 함량 균일 성이 만족 스러울 것임을 입증하는 데이터를 제공 할 수 있어야합니다. 예를 들어, 제조업체는 입자의 90 %가 300 마이크론 미만이어야한다는 사양을 설정할 수 있습니다. 이 공정의 검증을 위해 입자 크기가 300 미크론에 가까운 재료뿐만 아니라 미분화 된 재료를 사용할 것으로 예상됩니다.

   2. 제조 절차 및 장비

   응용 프로그램에 포함 된 제조 방향의 특이성에 관계없이 특정 제조 방향 및 사양이 포함 된 상세한 마스터 공식은 검증 프로토콜이 준비되기 전과 검증 프로세스가 시작되기 전에 개발되어야 합니다. 프로세스 유효성 검사의 기본 전제는 세부 프로세스가 이미 존재한다는 것입니다. 이 프로세스는 일관되게 수행하고 미리 결정된 사양에 따라 제품을 생산하는 것으로 보일 것입니다. 따라서 세부 제조 방향, 지정 장비 및 작동 매개 변수를 마스터 공식에 지정해야합니다.

   구체적인 서면 지침 및 사양의 중요성은 아무리 강조해도 지나치지 않습니다. 예를 들어 문제 영역에는 다음이 포함될 수 있습니다.

   • 과립 화 용액의 양을 지정하지 않아 노화 된 배치의 과도한 습윤 및 용해 실패
   • 캡슐화 기계 및 도징 디스크와 같은 작동 매개 변수를 지정하지 않아 중량 변동 실패가 발생 함
   • 압축 기계 및 작동 매개 변수를 지정하지 않아 콘텐츠 균일 성 실패

   특정 제조 방향에 대한 우려 외에도 장비는 제조 및 검증 프로세스의 제어에서 고려해야하는 고유 한 문제 세트를 제공합니다. 다음은 장비와 관련된 몇 가지 문제에 대한 간략한 설명입니다.

   a. 블렌더

   많은 고체 경구 투여 형태는 직접 압축으로 만들어집니다. 일반적으로 저에너지(low Shear)와 고에너지(high Shear)의 두 가지 유형의 믹서가 있습니다. 저에너지 믹서는 리본 블렌더, 텀블러 및 행성 포니 팬과 같은 고전적인 유형의 슬로우 믹서를 나타냅니다. 고 에너지 믹서는 저에너지 믹서의 몇 가지 기본 기능을 포함하지만 일반적으로 인 텐시 파이어 바(Intesifier Bar) 또는 초퍼(Chopper)라고하는 일부 유형의 고속 블레이드를 포함합니다.

   1. 포니 팬 유형
      이 믹서는 역사적으로 습식 과립 제조에 사용되었습니다. 팬이나 냄비가 열려 있기 때문에 전분 페이스트와 같은 과립 화제를 혼합하는 동안 첨가 할 수 있습니다. 일반적으로 혼합 블레이드가 분말을 관통 할 수 있도록 상단이 열려 있기 때문에 혼합 작업은 일반적으로 먼지가 많고 잠재적 인 교차 오염 문제를 일으킬 수 있습니다.

      이러한 혼합기의 유용성은 습식 과립 화로 제한됩니다. 이러한 유형의 믹서를 사용하면 수평 (좌우) 블렌딩이 좋습니다. 그러나 수직 (위에서 아래로) 혼합은 발생하지 않습니다. 믹서에 먼저 넣은 분말은 잘 섞이지 않습니다. 분리 또는 혼합 해제도 인식 된 문제입니다. 이 문제를 최소화하기 위해 일부 제조업체는 믹서 바닥에있는 분말을 뒤집기 위해 혼합주기 중간에 팬 내용물을 비 웠습니다. 팬의 측면이나 벽을 따라 혼합되지 않는 문제를 완화하기 위해 제조업체는 혼합하는 동안 다양한 시간에 휴대용 강철 패들을 사용했습니다. 이러한 유형의 믹싱은 제어 및 재현이 어렵습니다. 따라서 검증하기가 어려울 것입니다.

      측면 및 특히 포니 블렌더의 바닥을 따라 분리 및 혼합 불량의 가능성이 있기 때문에 이러한 유형의 블렌더는 의약품 과립의 건식 블렌딩에 덜 바람직합니다. 결과적으로, 이러한 건식 혼합이 발생할 때마다 조사자는 혼합 유효성 검사 및 함량 균일성에 대한 잠재적 인 문제에 주의해야 합니다. 조사 또는 검사의 일부로 과립 화의 공정 중 샘플을 수집 할 때마다 계산을 위해 제조 할 투여 량 단위의 무게와 함께 공식 카드가 필요합니다.

   2. 리본 블렌더
      리본 블렌더에서 분말은 수평 및 수직으로 혼합됩니다. 적재 작업은 먼지가 많을 수 있습니다. 그러나 실제 블렌딩 중에는 밀폐되어 환경에 발생하는 먼지의 양을 제한합니다.

      리본 블렌더의 주요하고 잠재적으로 가장 심각한 문제는 이러한 블렌더 중 일부의 배출 밸브에 "데드 스팟"또는 영역이 있다는 것입니다. 이 "데드 스팟"을 보완하기 위해 제조업체는 혼합 공정 중 어느 시점에서이 영역의 분말을 재활용해야합니다. 분명히,이 중요한 단계가 수행되도록 보장하기위한 적절하고 매우 구체적인 지침과 절차가 있어야합니다. 이 단계가 지침에 포함되어 있는지 확인하십시오.

      이 믹서의 또 다른 문제는 블레이드 클리어런스로 인해 중앙 수평 혼합 막대의 끝과 쉘 벽에서 혼합이 불량하다는 것입니다. 이 믹서에 넣은 분말의 수준은 일반적으로 외부 리본 블레이드의 상단에 있으며 다른 믹서와 마찬가지로 믹서에 과도하게 채워지지 않도록주의해야합니다.

      특히 수평 막대가 블렌더로 들어가는 리본 블렌더 끝 부분의 청소 문제가 확인되었습니다. 제조업체가 배치간에 씰 / 포장을 분해하고 청소하지 않는 경우 블렌더에서 처리 된 서로 다른 제품 배치간에 이물질이 없음을 입증하는 데이터가 있어야합니다.

   3. 텀블러 블렌더
      유형의 일반적인 믹서에는 트윈 쉘 및 더블 콘이 포함됩니다. 이 믹서는 부드러운 혼합 작용을합니다. 이 약한 작용으로 인해 가루 덩어리가 깨지거나 섞이지 않습니다. 정전기로 인해 분말이 뭉칠 수 있으며 분리가 발생할 수 있습니다. 낮은 습도는이 문제의 원인이 될 수 있습니다. 매우 건조한 조건에서 혼합하면 전하 축적 및 분리가 발생하는 반면 습한 조건에서 일부 제품을 혼합하면 덩어리가 발생하는 것으로 나타났습니다. 다른 믹서에 비해 분말 충전량은 믹서 총 부피의 60 ~ 65 %를 초과하지 않아야합니다.

      텀블러 유형 블렌더 제작자는 블렌더의 실제 부피가 아니라 실제 작업 용량으로 부피를 식별합니다. 과립의 부피 밀도를 블렌더의 작업 용량과 연관시키는 것이 중요합니다.

   4. 고 전단 (고 에너지) 혼합기
      GRAL, Diosna 및 Lodige 또는 Littleford를 포함하는 이러한 혼합기의 여러 제조업체가 있습니다. 이 믹서는 매우 효율적이며 습식 과립 화에 이상적입니다. 습식 과립 화의 끝점은 블렌드를 교반하는 데 필요한 작업 게이지의 측정으로 결정할 수 있습니다. 혼합 용기는 밀폐되어 있으며 먼지는 적재 할 때만 환경으로 유입됩니다.

      이러한 믹서와 관련된 문제 중 하나는 이전 유형의 믹서에서 혼합 된 제품을 이러한 믹서기로 이전하거나 전환하는 것입니다. 혼합 시간은 다를 수 있으며 블렌드의 물리적 특성도 다를 수 있습니다.

      이 믹서는 매우 효율적입니다. 습식 과립 화의 경우 용매 첨가 속도와 양을 제어하는 ​​것이 중요합니다. 효율성 때문에 원료 의약품은 건조시 부분적으로 용해되어 다른 물리적 형태로 재결정 될 수 있습니다.

      블렌더 중앙에 매우 빠른 속도로 회전하는 인 텐시 파이어 바가 있으면 더 작고 단단한 덩어리가 분해됩니다. 이러한 유형의 블렌더의 주요 단점은 강화 바의 매우 빠른 속도로 인해 상당한 열이 발생하여 때때로 일부 설탕 기반 과립이 탄화 될 수 있다는 것입니다. 이러한 동일한 설명이 분말을 분산하기 위해 고속 초퍼에 의존하는 다른 고 에너지 믹서에도 적용 가능하다는 점을 지적해야합니다. 또한 블렌더를 청소하려면 제품 간 강화 바를 분해해야합니다.

   5. 비닐 봉투
      믹서에 대한 논의는 비닐 봉투를 다루지 않고는 완료되지 않습니다. 기업들은 비닐 봉지에 분쇄 물을 혼합하거나 제조하는 방법에 의존해 왔습니다. 분명히 이러한 공정을 재현하는 것은 매우 어렵고 파손 또는 취급으로 인해 분말이 손실 될 가능성이 있습니다. 의약품 제조에 비닐 봉지를 사용하는 것은 정당화 될 수 없습니다.

      비닐 봉지를 사용했을 때, 지시 사항은 일반적으로 구체적이지 않으며, 비닐 봉투가 사용 된 지시 사항을 읽으면 알 수 없습니다. 최근 검사에서 한 회사는 작은 5kg을 제조하는 것으로 나타났습니다. 진정제의 크기 배치. 이 회사의 모든 블렌더는 용량이 훨씬 더 컸기 때문에 사용 된 믹서에 대해 문의했습니다. 처리 기록에 따르면 대형 블렌더가 사용 된 것으로 나타 났지만, 나중에 배치가 실제로 비닐 봉지에 혼합 된 것으로 확인되었습니다.

   b) 건조기

   건조기에는 두 가지 기본 유형이 있습니다. 하나는 습식 과립을 쟁반에 깔고 오븐에서 건조시키는 오븐 건조기입니다. 두 번째 건조기는 습식 과립이 "유동화"되거나 공기 중에 부유되는 유동층 건조기입니다. 일반적으로 유동층 건조기는 구형 입자로 더 균일한 과립을 생성합니다. 그러나 이로 인해 추가 압축력이 필요할 수있는 압축 문제가 발생할 수 있습니다. 제조업체가 오븐 건조기에서 유동층 건조기로 변경하는 것은 드문 일이 아닙니다. 그러나 이러한 변화는 경도, 붕해, 비교 용해 및 안정성 시험과 같은 시험 관내 시험과 동등한 지 검토해야합니다.

   건조와 관련된 다른 문제로는 수분 균일 성 및 교차 오염이 있습니다. 트레이 건조기는 유동층 건조기보다 수분 균일 성 문제가 더 많습니다. 분명히 건조기는 열 균일성에 대한 자격을 갖추어야하며 건조 종료 지점에서 과립의 수분 균일 성을 보장하기 위해 개발 된 프로그램이어야합니다. 유동층 건조기와 관련하여 과립이 완전히 유동화되지 않으면 수분 문제가 발생할 수 있습니다.

   교차 오염과 관련하여, 특히 공기가 재순환되는 오븐 건조기는 공기가 공통 필터와 덕트를 통해 재순환되기 때문에 교차 오염 문제가 발생합니다. 유동층 건조기의 경우 백 필터는 교차 오염 문제를 나타냅니다. 문제를 최소화하기 위해 제조업체는 제품 전용 가방을 사용합니다.

    

   c) 정제 및 캡슐 장비

   제조 공정에서 또 다른 중요한 변수는 태블릿 프레스 또는 캡슐화 기계입니다. 새로운 제형 장비에는 우수한 흐름 특성과 우수한 균일 성을 가진 과립 화가 필요합니다. 최신 태블릿 프레스는 압축력에 의한 무게 변화를 제어하고 올바르게 작동하려면 균일 한 과립 화가 필요합니다. 마이크로 프로세서로 제어되는 태블릿 프레스의 설정에는 일반적으로 시스템에 대한 몇 가지 유형의 문제가 포함됩니다. 예를 들어, 짧은 펀치가 때때로 다른 펀치 사이에 배치됩니다. 프레스가 올바르게 작동하면 중량이 더 낮거나 높은 태블릿이 압축 될 때 알람이 울립니다.

   다른 정제 압축 장비는 용량 균일 성, 중량 균일 성 및 경도 문제를 일으킬 수 있습니다. 예를 들어, 정제 압축 중 진동은 피드 호퍼에서 과립 분리를 유발할 수 있습니다. 기계의 속도는 다이 충진 및 정제 중량에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 앞에서 설명한 것처럼 특정 작동 방향을 갖는 것이 중요합니다.

   많은 장치 작업은 이제 토트를 태블릿 압축 장비로 직접 배출하여 토트에 혼합하는 것을 제공합니다. 배출이 끝날 때 분리 문제로 인해 압축이 끝날 때부터 정제의 내용물 균일 성을 테스트해야합니다. 토트에 삽입물을 사용하여 분리를 최소화하는 것으로 나타났습니다.

   최신 컴퓨터 제어 태블릿 압축 장비와 관련하여 잠재적 인 무게 변동 문제로 인해 태블릿 버킷이 종종 거부됩니다. 이러한 정제의 배치와 프레스 설치에 사용 된 과립 및 정제를 조사해야합니다. 재 작업 프로세스를 검증해야합니다.

   캡슐화 작업과 관련하여 젤라틴 캡슐 및 일부 과립의 흡습성 특성으로 인해 빈 캡슐 및 후속 충전을위한 습도 제어가 필요합니다. 캡슐 제품의 규모 확대는 다양한 유형의 캡슐화 장비로 인해 몇 가지 문제를 제시했습니다. Lilly 및 Parke Davis 기계와 같이 중력 충전으로 작동하는 구형 장비는 일반적으로 임상 제조 분야의 캡슐 제조에 사용되었습니다. 제형이 고속 캡슐화 장비로 확장되었을 때 흐름 문제와 불량한 무게 변화가 발생했습니다. 또한 일부 최신 장비는 용해에 영향을 미칠 수있는 슬러그의 형성을 제공합니다.

   앞서 논의했듯이 작동 방향의 설정 및 검토는 검사에서 다루어야합니다. 체중 변동 문제에 대한 기업의 조사도 다루어야합니다. 많은 회사에서 배치를 재조정 (재 작업)하기 위해 특정 배치를 Mocon Vericap과 같은 분류기를 통해 전달합니다. 이 기계는 전류의 원리 (유전율)로 작동하며 채워진 캡슐의 수분 변화로 인해 부정확 한 결과가 발생할 수 있습니다. 장비를 검증하는 데 사용 된 데이터를 확인하고이 분류 기계의 장비 로그를 조사하여 처리 된 중량 문제가있는 배치를 식별합니다. 저중량 또는 고중량 캡슐을 거부하는 장비의 정확성을 지원하는 데이터를 검토해야합니다.

   d) 코팅 장비

   이제 많은 정제가 일반적으로 매우 용해되는 수성 필름 코팅으로 코팅됩니다. 현재 기술은 코팅 용액의 고정 스프레이를 제공합니다. 코팅 용액의 부피, 속도 및 온도는보다 고도로 자동화 된 작업을 통해 제어 할 수 있습니다. 그러나 많은 당 코팅, 장용 코팅 및 지연 방출 제품이 존재하며 코팅 공정의 일부가 가용성이 높지 않고 수동으로 수행됩니다. 일반적으로 당 코팅 정제에 사용되는 셸락 언더 코트는 특히 오래된 샘플에서 붕해 / 용해 문제를 나타냅니다.

   분해 불량과 관련하여 황산 철 정제는 아마도 고전적인 예를 나타냅니다. 수년에 걸쳐 코팅 된 황산 제 1 철 정제의 분해 불량으로 여러 제조업체로부터 많은 리콜이있었습니다. 마찬가지로 코팅 공정으로 인한 용출 불량 문제가 많았다. 다시 말하지만, 셸락 언더 코트는 단단 해지고 때로는 균열이 생겨 용해가 잘되지 않습니다.

   코팅 공정이 검증되지 않은 경우가 많았습니다. 코팅 횟수, 특정 응용 분야에서의 코팅 용액의 부피 및 도포 중 용액의 온도는 모두 해결해야 할 매개 변수입니다. 예를 들어, 적용 온도와 건조 중 열까지도 오래된 정제에서 용해 실패를 일으키는 것으로 밝혀졌습니다.

   코팅 공정과 관련된 또 다른 문제는 열에 민감한 제품에 가해지는 열과 관련이 있습니다. 예를 들어, 에스트로겐 정제는 열에 민감하고 안정성 문제가있는 것으로 나타났습니다. 따라서 프로세스의이 단계를 제어하는 ​​것이 중요합니다.

   코팅 과정에서 원료 의약품이 도포되는 항히스타민 제 정제와 같은 몇 가지 제품이 있습니다. 다른 제품은 코팅 공정의 일부로 점착성 정제에 먼지로 활성 약물 물질을 도포해야합니다. 이러한 제품의 경우 많은 제어 응용 분야에서 코팅 용액에 약물을 적용하는 것이 특히 중요합니다.

   코팅 공정에서 중요한 단계를 식별 할 때 처리 기록의 특이성을 조사합니다. 중요한 단계가 일관되고 재현 가능하다는 것을 보여주는 회사의 데이터를 검토합니다.

   다시 말하지만, 이러한 공정의 검증의 일환으로 용량 균일 성과 용해를 입증하고 코팅 공정의 매개 변수를 제어하는 ​​것이 중요합니다.

3. 과립 / 혼합 분석

경구 고형 제형의 제조에서 중요한 단계는 최종 과립 화의 혼합입니다. 이 단계에서 균일 성이 달성되지 않으면 일부 투여 단위가 균일 성 요구 사항을 준수하지 않을 것이라고 가정 할 수 있습니다. (균일 성 관점에서) 블렌드 분석의 가장 큰 장점은 불균일 할 가능성이 가장 큰 블렌더의 특정 영역을 샘플링 할 수 있다는 것입니다. 이것은 특히 리본 형 블렌더와 유성형 또는 포니 형 믹서에 해당됩니다.

대형 또는 텀블러 유형 블렌더와 같은 일부 경우에는 블렌더에서 직접 샘플링하는 것이 비현실적입니다. 이러한 경우, 블렌더 배출시 또는 드럼에서 직접 과립 또는 블렌드를 샘플링 할 수 있습니다. 드럼에서 샘플링하는 경우 각 드럼의 상단, 중간 및 하단에서 샘플을 수집해야합니다.

대부분의 경우 샘플링 도둑은 믹서기 또는 드럼의 주요 영역에서 가져와야하는 소량의 샘플링에 쉽게 사용할 수 있습니다. 그러나 하나의 용량 단위보다 큰 샘플을 수집해야하는 경우 샘플링 시간과 분석 시간 사이에 과도한 취급 조작을 방지하기 위해 적절한 준비가 이루어져야합니다. 투약 단위 중량을 샘플링하기위한 샘플링 장치는 조사관이 사용할 수 있도록 신시내티 지구에서 제공됩니다.

좋은 과학과 논리는 균일 성을 테스트하기 위해 복용량 단위의 대략적인 등가 중량의 샘플 크기를 샘플링해야한다고 지시하는 것처럼 보입니다. 많은 산업 약국 및 엔지니어링 문서에서 이러한 접근 방식을 확인합니다. 1 온스와 같은 큰 과립 화 샘플 크기는 균일성에 대한 정보를 거의 제공하지 않습니다. 일반적으로 샘플링 후 및 분석 전에 추가 혼합이 발생하여 잘못된 결과가 생성됩니다.

과립 화 용량 균일 성 시험에 대한 허용 기준을 평가해야합니다. 많은 기업이 선량 균일 성 규격 (RSD 6 ~ 7.8의 85 ~ 115 %)을 사용하여 선량 균일 성을 평가하지만, 그러한 규격은 주어진 장비와의 혼합 균일 성 수준에 대한 기업의 과거 데이터에 의해 뒷받침되는 경우 더 엄격해야합니다. 생성물. 대부분의 경우 완제품에 대한 요약 분석 한계 (라벨 주장의 90 ~ 110 %)는이 목적을 위해 충분히 광범위하며 대부분의 기업은 이러한 한계 내에서 혼합 분석 결과를 입증 할 수 있어야합니다. 전체 복합 분석을 평가하기 위해 분석에 더 큰 샘플 크기를 사용하는 경우 특정 USP 또는 분석에 대한 제출 기준을 사용해야합니다. 이 핵심 문제는 검사 중에 조사해야합니다.

용량 균일 성 및 효능에 대한 블렌드 분석 외에도 블렌드의 물리적 특성을 테스트합니다. 배치 간의 동등성을 입증하는 데 사용되는 주요 물리적 매개 변수는 입자 크기 프로필입니다. 이는 바이오 배치와 생산 배치의 비교 및 ​​공정이 수정되거나 변경 될 때 특히 중요합니다. 입자 크기 프로파일은 비교 가능성을 입증하는 데 유용한 정보를 제공합니다.

입자 크기 프로파일은 습식 과립 화 공정으로 만든 정제에 특히 중요합니다. 과립의 크기와 유형은 정제의 기공 크기에 영향을 미치고 용해에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 최근 용해 실패는 밀링 스크린 크기의 변화로 인해 더 큰 과립을 가진 과립을 생성했습니다. 코팅 된 정제이기 때문에 구멍이 클수록 코팅 용액에 의한 정제로의 침투가 증가하여 용해 속도가 느려졌습니다.

특히 습식 과립 화 공정이 사용될 때 과립 화에 대해 일반적으로 수행되는 또 다른 테스트는 건조 손실 (LOD) 및 / 또는 수분 함량입니다. 유기 용매를 사용하는 경우 잔류 용매 잔류 물도 테스트합니다. 건조 공정의 검증에서 LOD 수준은 시간과 수준을 보여주기 위해 건조 전, 건조 중 및 후에 결정됩니다. 공정 변수와 마찬가지로, 공정의 적절성을 확인하는 데 사용되는 검증 단계와 함께 개발 단계에서 수준 (사양)이 설정됩니다. 다른 사양 및 프로세스와 마찬가지로 조사자는 건조 프로세스를 지원하는 데 사용되는 데이터를 검토하고 가변 건조 시간 및 수준의 중요성 (있는 경우)을 결정해야합니다.

4. 공정 내 테스트

이 문서의 목적 상 공정 중 테스트는 이러한 작업 전반에 걸쳐 일관성을 보장하기 위해 압축 / 캡슐화 단계에서 제형에 대해 수행되는 테스트입니다. 정제의 경우 개별 정제 중량, 수분, 경도 (압축력) 및 붕해가 수행됩니다. 캡슐의 경우 개별 무게와 수분이 수행됩니다.

검토 된 많은 검증 보고서에서 제조업체는 압축 / 캡슐화를 통해 수행되는 개별 (복합이 아닌) 투여 단위 중량을 제공하지 않았습니다. 이것은 무게 변화 문제를 나타낼 수있는 캡슐 제품에 특히 중요합니다. 검증 보고서의 일부가 아닌 경우 개별 투여 단위 중량을 검토해야합니다.

개별 캡슐 무게와 관련하여 발생하는 주요 질문은 허용 가능한 수준입니다. 대부분의 USP 분석 한계는 90 ~ 110 %이므로 제조 된 각 단위가 이러한 사양을 준수하는 것이 합리적으로 보입니다. USP는 블렌딩 및 압축 또는 캡슐화 작업의 가변성에 대해 85 ~ 115 % 한도를 설정한다는 점을 지적해야합니다.

경도 및 분해 사양은 개발 및 바이오 배치 생산 과정에서 설정되므로 동등성 (비교 성)과 일관성을 모두 입증하기 위해 테스트가 수행됩니다.

수분과 관련하여 일부 정제는 수분 조절이 불량하고 사양이 부적절하여 노화시 설정되었습니다. 예를 들어, 이것은 Carbamazepine 정제의 주요 문제인 것으로 나타났습니다.

5. 테스트 결과

완제품 시험, 특히 분석, 함량 균일 성 및 용해를 검토해야합니다. 용해와 관련하여 용해 프로파일을 검토하는 것이 중요합니다. 바이오 배치와 비교할 수없는 용해 프로파일을 가진 검증 배치는 제조 공정이 동등하지 않음을 나타냅니다. 용해 테스트의 구별되는 특성에 따라 바이오 배치로 검증하는 동안 만들어진 제형의 동등성이 부족함을 나타낼 수도 있습니다.

용출 테스트 결과를 검토 할 때 결국 100 % 용출에 가까운 결과를 보는 것이 중요합니다. 경우에 따라 제조업체는 사양에 대해서만 용해 결과를 프로파일 링합니다. 그러나 더 낮지 만 여전히 허용 가능한 결과가 얻어지면 (예 : 85 %) 테스트를 계속하는 것이 중요합니다. 이것은 장치의 속도를 증가시킴으로써 수행 될 수 있습니다. 제품이 완전히 용해되었지만 결과가 85 %에 불과한 경우 테스트에 문제가 있음을 나타낼 수 있습니다. 마찬가지로 높은 용출 결과 (115 %)는 테스트에 문제가 있음을 나타냅니다. 분명히 비정상적이거나 비정상적인 결과는 검증 보고서에 설명되어야합니다.

6. 조사 / 제품 고장

모든 프로세스 유효성 검사에서 기본 목표는 프로세스가 만족 스러움을 증명하는 것입니다. 안타깝게도 일부 프로세스는 만족스럽지 않고 때로는 허용되지 않는 결과가 나올 수 있습니다. 따라서 최종 검증 보고서를 검토 할 때 실패한 결과를 포함한 모든 결과를 논의하고 평가하는 것이 중요합니다. 예를 들어, 제조 공정을 검토 한 결과 제조 된 8 개 배치 중 하나가 콘텐츠 균일성에 실패한 것으로 나타났습니다. 회사 구성원은 프로세스가 불만족스럽고 검증되지 않았 음을 인식했지만 서면 검증 보고서에이 결론을 도출하지 못했습니다.

검증 보고서를 검토 할 때 프로세스, 특히 실패한 결과가있는 프로세스가 만족 스럽다는 결론을 내리기위한 근거를 평가해야합니다.

7. 사이트 검토

공정 밸리데이션 검사의 주요 측면이자 가장 중요한 단계는 제조업체의 데이터 검토입니다. 제조업체는 매우 완전한 것으로 보이는 검증 보고서를 제시했지만 실제로 데이터를 검토했을 때 실패한 배치는 정당화없이 생략되었습니다.

또한 분석 원시 데이터를 포함한 원시 데이터의 정확성을 검토하십시오. 현장 감사 또는 데이터 검토를 통해서만 그러한 상황을 식별 할 수 있습니다. 따라서 사전 승인 검사를 수행하더라도 특히 검증 데이터의 결함이 확인 된 경우 검증 데이터 검토를 제공하는 승인 후 검사가 보장됩니다.

참고 :이 문서는 FDA를 구속하지 않으며 어떤 사람에게도 권리, 특권, 혜택 또는 면제를 부여하지 않습니다.