의약품 등의 제조업 및 수입자의 시설기준령 시행규칙 리뷰(4) 제4조 무균제제 작업소의 시설 기준

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의약품 등의 제조업 및 수입자의 시설기준령 시행규칙 리뷰(1) 작업소 분리 이유 등 
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의약품 등의 제조업 및 수입자의 시설기준령 시행규칙 리뷰(2) 작업실 시설 및 시험실 
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의약품 등의 제조업 및 수입자의 시설기준령 시행규칙 리뷰(3) 제3조 완제의약품 작업소의 시설기준
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1. 무균작업소에 설치되어야 하는 시설

가. 세척실, 멸균실 및 기구보관실

▶ 무균작업소에서 사용되는 도구는 기본적으로 '무균'상태를 유지하여야 하기 때문에 기구 멸균을 위한 시설이 추가되어야 한다.

▶ 멸균작업을 위한 멸균시설은 일반적으로 Autoclave를 이용하는 경우가 대다수이다. 이 경우 무균구역에서 사용하는 도구 및 기구의 멸균에 대한 멸균 밸리데이션을 실시하여야 한다.

▶ 멸균을 하지 않는 경우이거나 멸균이 어려운 경우에는 일회용제품을 사용할 수 있음.

▷ 멸균이 어려우나 무균구역에서 사용하는 대표적인 자재로 '바이알 고무전(rubber)'이 있다. 멸균이 어려우나 불가능 한 것은 아님. 일반적으로 고무전의 세척 및 멸균상태에 대한 보증이 확실하지 않은 경우 작업소에서 멸균하여 사용한다.

 

나. 무균제제의 종류에 따른 멸균시설 또는 제균시설

(ㄱ) 무균제제의 종류

대한민국 약전(2020-88호)에 기재된 무균제제

[별표 2] 제제총칙(제2조 제2호 관련)

3.1 주사제 Injections
가. 주사제(注射劑)는 보통 피하, 근육내 또는 혈관 등의 체내조직．기관에 직접 투여하는 용액, 현탁액, 유탁액 또는 쓸 때 용제에 녹이거나 현탁하여 쓰는 고형의 무균 제제이다.
3.1.1 수액제 Perenteral Infusions
3.1.2 동결건조주사제 Freeze-dried Injections
가. 보통 주성분을 그대로 또는 주성분 및 부형제 등의 첨가제를 주사용수에 녹여 무균여과하고 주사제용 용기에 충전한 다음에 동결건조하거나 전용 용기로 동결건조한 다음 직접 용기에 충전하여 만든다.
3.1.3. 분말주사제 Powders for Injections
가. 보통 무균여과한 다음 결정화하여 얻은 분말 또는 그 분말에 멸균처리한 첨가제를 넣어서 주사제용 용기에 추전하여 만든다.
3.1.4. 이식재 Implants
가. 이식제(移植劑)는 특별한 주입기나 외과적 수술로 적용하며 정제된 의약품을 일정한 형상으로 압축 또는 주조하여 무균으로 만든 한 제제이다.
3.1.5. 지속성 주사제 Prolonged Release Injections
가. 지속성 주사제는 장기간 주성분의 방출을 목적으로 근육 내 등에 적용하는 주사제이다.

4. 투석 및 관류용 제제 Preparations for Dialysis and Irrigation
4.1. 투석제 Dialysis Solutions, Dialysis Agents
4.1.1. 복막투석제 Perioneal Idalysis Solutions, Peritoneal Dialysis Agents
가. 복막투석제는 복막투석에 쓰이는 무균상태의 액상제제 혹은 쓸 때 녹이는 고형의 제제이다.
4.2 관류제 Irrigations
가. 관류제(貫流劑)는 체강, 상처부위나 체표면의 관류를 목적으로 수용성의 대용량으로 만든 것으로 무균으로 한 제제이다.

6. 눈에 투여하는 제제 Preparations for Ophthalmic Applicatoin
6.1. 점안제 Ophthalmic Solutions
가. 잠안제(點眼劑)는 결막낭 등의 눈조직에 적용하는 액상의 무균제제 또는 쓸 때 녹이거나 현탁하여 쓰는 고형의 무균제제이다.
6.2 안연고제 Ophthalme Ointments
가. 안연고제(眼軟膏劑)는 결막낭 등의 눈 조직에 적용하는 반고형의 무균제제이다.

7. 귀에 투여하는 제제 Preparations for Otic Application
7.1. 점이제 Otic Solutions
가. 점이제는 바깥귀 또는 중간귀에 적용하는 것으로 액상 또는 반고형 제제 혹은 쓸 때 녹이거나 현탁하여 쓰는 고형의 제제이다.
다. 이 제제를 만드는데 쓰는 용제 또는 이 제제에 첨부하는 용해액 또는 현택용액에는 정제수 또는 적절한 수성용제를 쓴다. 다만, 무균으로 만드는 경우에는 첨부하는 용해액 또는 현탁용액에는 멸균정제수 또는 멸균한 수성용제를 쓴다.

 

(ㄴ) 의약품 멸균시설 또는 제균시설

1 멸균(Sterilization); 대상물 에 존재하는 미생물을 사멸시키는 것

멸균(sterilization)이란 대상으로 하는 물체의 표면과 내부에 존재하는 모든 곰팡이, 세균, 바이러스, 및 원생동물 등의 영양세포 및 포자를 사멸 또는 제거시켜 무균 상태로 만드는 것이다. 멸균방법은 물리적, 화학적 및 기계적 방법이 있으며, 멸균 대상 물체나 그 조성의 특성에 따라 적절한 멸균방법을 선택하여 실시할 수 있다. [네이버 지식백과] 멸균 [sterilization, 滅菌] (미생물학백과 )

 

미생물 생장 제어 방법의 분류. 크게 물리적, 화학적, 기계적 제어 방법으로 나눌 수 있으며, 목적에 따라 다양한 방법을 사용할 수 있다 (출처: 한국미생물학회)

2 제균(removal of microorganism); 여과나 세정 등의 방법으로 물체에 포함된 미생물의 수를 감소시켜서 청정도를 높이 는 것

미생물을 존재하고 있는 장소로부터 제거하는 것을 제균이라고 한다.식품공업에서 이용되고 있는 제균법에는 여과, 침강 의 두 가지 방법이 있으며 액상식품이나 공기 중에 부유하고 있는 미생물도 제거할 수 있다. 또한 세정도 제균방법의 하나이며 세정제로 제균한 뒤 살균제로 미생물을 사멸시키는 경우도 있다.
[네이버 지식백과] 제균 [除菌, removal of microorganism] (식품과학기술대사전, 2008. 4. 10., 한국식품과학회)

 

3 멸균시설 및 방법(USP35 Methodsd of Sterilization 참고함.)

3.1 건열멸균(Dry-Heat Sterilization/Depyrogenation); 일반적으로 Drying Oven 또는 Steriliztion Tunnel(건열멸균기) 사용

(링크) 건열멸균기 관련 가이드라인 PDA TR No.3 Validation of Dry Heat Process Used for Depyrogenatin and Sterilization(유료)

3.2 습열멸균(Steam Sterilization); 일반적으로 Autoclave 사용하여 121ºC에서 멸균

(링크) 습열멸균 관련 가이드라인 PDA TR No. 48 Moist Heat Sterilizer Systems: Design, Commissioning, Operation, Qualification and Maintenance(유료)

3.3. Gas Sterilization

3.3.1 EO Gas 멸균(Ethylene Oxide)

3.3.2 Vaporized Hydrogen Peroxide(H2O2) 멸균(VHP 멸균)

3.4 방사선 멸균(Ionizing Radiation)

 

4 제균시설 및 방법

4.1 Sterilization by Filters_필터를 이용하여 물리적을 microorganism을 분리하며 일반적으로 0.2-㎛ 이하의 제균 Filter를 사용함.

 

다. 이물검사에 필요한 시설 및 기구

1 Manual 또는 이물검사기에 해당

2 종합포장구역 이물검사실

3 QC 시험_불용성 미립자 시험

▷ 대한약전 [별표5] 일반시험법 58. 점안제의 불용성미립자시험법 / 64. 주사제의 불용성미립자시험법

 

 

라. 밀봉검사에 필요한 시설 및 기구

1 IPC 항목으로 밀봉시험(기밀도 시험) 실시(Ampoule, Vial 모두)

▷ USP <671> 용기-성능시험 항의 '수분 투과 시험' 주로 적용하며 허용기준은 다음과 같다.

출처: 의약품 용기 및 포장에 대한 적합성 평가방법 해설서(2013.09), 식품의약품안전처

 

다음 블로그 내용 참조

m.blog.naver.com/navy211/220019862136

공정서에서 기밀도시험기준 조사 (Leak Test Method)

 

2. 원료의 칭량작업, 의약품의 조제/충전작업 및 밀봉작업을 하는 작업실과 복도 등 무균작업에 필요한 관리구역

▶ 원료의 칭량작업 - 칭량구역

▶ 의약품의 조제 및 충전작업, 밀봉작업을 하는 작업실, 복도 등 무균작업에 필요한 관리구역 - 무균구역

▷ 무균구역은 기존에는 일반적으로 Grade B 구역에 해당하는 것으로 해석했는데, Isolator 도입 등에 의해 Grade A Background Grade C Concept의 제조소에서는 Background Grade C 구역까지도 포함하는 것으로 해석할 수 있을 것 같음.

 

가. 제균된 공기를 공급하는 시설

EN14 등급 이상의 HEPA Filter가 설치된 공기조화시스템

나. 천장/바닥 및 벽 표면은 소독액 뿌려 세척하는 것에 견딜 수 있어야

무균구역은 주기적으로 소독 및 멸균작업을 실시해야 함. 특히 VHP 훈증을 실시하는 구역의 경우 전용 필름지, 바닥재를 이용하여 피해를 최소화 할 수 있어야 함. (바닥 우레탄이나 판넬 코팅제 등은 장기간 이용 시 부식의 우려가 있음)

다. 원료와 자재 이송용도의 MAL 적용

라. 무균구역 작업자 전용 PAL 설치

 

3. 무균원료의 칭량및 조제실, 무균제제의 충전 및 밀봉작업실은 2의 각 기준에 따라야 함. 또한 무균실이나 무균적 조건을 갖춘 무균시설을 설치할 것

▷ 즉, 무균칭량구역 및 조제구역, 충전구역은 무균시설과 동등한 Grade로 관리하여 원료의 오염 및 교차오염을 방지해야 함.

▷ RABS, Isolator 등 밀폐시설을 활용하거나, 무균이송시스템 적용을 고려한다. 더이상 부스 아래에 작업자가 들어가서, 이송하는 것은 바람직하다고 여기지 않는 추세임.

 

* 무균이송시스템 참조

www.sartorius.co.kr/bps/aseptic-transfer-systems

싸토리우스 코리아

www.ezidock.com/

Ezi-Dock - High Containment Transfer Systems

두 회사만 무균이송시스템을 판매중인것은 아니고 유사한 시스템을 판매하는 곳이 여럿 있음. 가격과 품질을 고려하여 작업소에 적용한다.