EU GMP Annex 1과 BFS(Blow-Fill-Seal) Equipment(Shuttle Type / Rotary Type)

8.102 Blow-Fill-Seal (BFS) units are purpose built machines in which, in one continuous operation, containers are formed from a thermoplastic granulate, filled and then sealed by one automatic machine. Air that makes contact with critical surfaces of the container during extrusion, formation or sealing of the moulded container should undergo appropriate filtration.

BFS (Blow-Fill-Seal) 장치는 하나의 연속 작업에서 용기를 열가소성 과립으로 형성 한 다음 하나의 자동 기계로 밀봉 한 특수 제작 기계입니다. 성형 된 용기의 압출, 형성 또는 밀봉 동안 용기의 임계 표면과 접촉하는 공기는 적절한 여과를 거쳐야한다.

 

8.103 For shuttle type equipment used for aseptic filling, the area between parison cutting and mould sealing should be covered by a flow of filtered air to provide Grade A conditions at the critical zone. The equipment should be installed in at least a Grade C environment, provided that Grade A/B clothing is used. The filling environment should meet Grade A for viable and non-viable limits at rest and the viable limit only when in operation

무균 충진에 사용되는 셔틀 유형 장비의 경우, Grade A 환경의 Critical Zone에서의 Parison Cut과 금형 밀봉 사이의 부분(the area)은 여과 된 공기로 채워야 한다. 장비는 적어도 Grade A/B 복장의 C 등급 환경에 설치해야 합니다. 충전 환경은 in operation/at rest 환경에서 각각 Grade A를 충족해야 합니다. (at rest: viable and non-viable limits (particle size≥5.0 and ≥0.5) / in operation: viable limits (particle size≥5.0))

 

 

출처: The Manufacture of Sterile Pharmaceuticals and Liquid Medical Devices Using Blow-Fill-Seal Technology Points to Consider(BFS International Operators Association)

 

Suttle Type Blow-Fill-Seal 생산장비(Weiler)

 The mould is transferred to the filling position. he filling mandrel is lowered into the plastic tube and the container is shaped either by vacuum or with sterile blowing air or other inert gas supplied by the mandrel. Subsequently, the container is filled with the required volume of the product. During the liquid fill, headspace gas is displaced from within the container, either through the mandrel or direct to room atmosphere, depending on the container configuration. 
금형이 충전 위치로 이동합니다. 충전 맨드릴은 플라스틱 튜브 내로 내려 가고 용기는 진공에 의해 또는 멸균 송풍 공기 또는 맨드릴에 의해 공급되는 다른 불활성 가스로 형성된다. 이어서, 용기는 필요한 양의 제품으로 채워진다. 액체 충전 동안, 헤드 스페이스 가스는 용기 구성에 따라 맨드릴을 통해 또는 실내 대기로 향하는 용기 내에서 변위된다.

The filling mandrel is then raised and the containers are sealed  automatically by forming the still hot plastic above the main mould, by closing the upper section of the mould, (head/seal mould). The entire mould assembly then opens, releasing the filled container(s) that have been formed, filled and sealed.
그런 다음 충전 맨드릴을 올리고 용기를 밀봉합니다.  주 금형 위에 여전히 뜨거운 플라스틱을 성형하여 주형의 상단 부분 (헤드 / 씰 주형)을 닫아 자동으로 성형합니다. 이어서, 전체 몰드 조립체가 열리고, 형성되고, 채워지고 밀봉 된 채워진 용기 (들)를 방출한다.

This complete cycle generally takes between 10–20 seconds depending on container design and volume of fill. Parison extrusion continues, as the mould returns to the first station, and the cycle repeats (Fig. 1).
이 전체주기는 일반적으로 컨테이너 설계 및 충전량에 따라 10-20 초 정도 걸립니다. 금형이 첫 번째 스테이션으로 돌아가고 사이클이 반복되면서 Parison 압출이 계속됩니다 (그림 1).

[출처: The Manufacture of Sterile Pharmaceuticals and Liquid Medical Devices Using Blow-Fill-Seal Technology Points to Consider(BFS International Operators Association)]

 

8.104 For rotary-type equipment, used for aseptic filling, the filling environment should be designed to meet Grade A conditions. Other sterility assurance controls such as monitoring of critical parameters and alarms during each batch and parison support filter integrity testing should be considered.

무균 충전에 사용되는 회전식 장비(Rotary-Type BFS)의 경우 충전은 Grade A 환경에서 진행되도록 설계해야 합니다. 멸균을 보증하기 위해 각 배치의 주요 변수에 대한 모니터링 및 알람을 관리해야 하고, Parison Support Filter의 완전성 테스트를 고려해야 한다.

 

출처: The Manufacture of Sterile Pharmaceuticals and Liquid Medical Devices Using Blow-Fill-Seal Technology Points to Consider(BFS International Operators Association)

 

Rotary Type Blow-Fill-Seal 생산장비(Rommelag)

chines and rotary filling machines:

● Rather than 1 or 2 sets of moulds, there are typically 15 sets located on 2 rotating chains. 1 개 또는 2 개의 몰드 세트 대신 2 개의 회전 체인에 일반적으로 15 세트가 있습니다.
● The units are produced in 1 continuous ribbon. This means that there is no ‘shuttling zone’ or knife cut required for machines of this type. 단위는 1 개의 연속 리본으로 생산됩니다. 즉,이 유형의 기계에는 '셔틀 링 존'또는 나이프 컷이 필요하지 않습니다.

As a result, particle generation is generally reduced and the units are not open to the environment at any point during the process (Fig. 2a and 2b). 결과적으로, 입자 생성은 일반적으로 감소되고 공정 중 어느 시점에서든 장치가 환경에 개방되지 않습니다 (그림 2a 및 2b).

[출처: The Manufacture of Sterile Pharmaceuticals and Liquid Medical Devices Using Blow-Fill-Seal Technology Points to Consider(BFS International Operators Association)]

 

8.105 The environmental control and monitoring program should take into consideration the moving parts and complex airflow paths generated by the BFS process and the effect of the high heat outputs of the process, e.g. by performing smoke studies and/or other equivalent studies. Environmental monitoring should be applied taking into consideration elements such as air-filter configuration, air filter integrity, cooling systems integrity, equipment design and installation.

환경 제어 및 모니터링 프로그램은 BFS 공정의 가동에 포함된 구성품(부품) 및 복잡한 기류 방향와 공정 진행 시 발생하는 발열의 영향(예를들어, 연기 연구 및 / 또는 다른 동등한 연구)을 고려해야합니다. 에어 필터 구성, 에어 필터 무결성, 냉각 시스템 무결성, 장비 설계 및 설치와 같은 요소를 고려하여 환경 모니터링을 적용해야 합니다.

 

8.106 Blow-Fill-Seal equipment used for the manufacture of products which are terminally sterilized should be installed in at least a Grade D environment. The conditions at the point of fill should comply with the environmental requirements of paragraphs 8.3 and 8.4.

사후멸균제품(Terminally Sterilized products)의 제조에 사용되는 Blow-Fill-Seal 장비는 적어도 Grade D 환경에 설치해야 합니다. 충전 시점의 조건은 8.3 및 8.4 단락의 환경 요구 사항을 준수해야합니다.

 

(참고)

8.3 최종멸균제품의 충전은 적어도 Grade C 환경에서 진행해야 한다.

8.4 제품이 환경으로부터의 오염에 unusual한 위험을 가지고 있는 경우(예를 들어, 충전 공정이 느린 경우, container의 주입구가 넓은 경우, Container 가 밀봉 전 몇 초 동안 필수적으로 노출되는 경우)에는 적어도 Grade C Background의 Grade A 환경에서 충전해야 한다.

 

8.107 External particulate and microbial contamination of the polymer should be prevented by appropriate design, control, and maintenance of the polymer storage, sampling and distribution systems. The capability of the extrusion system to provide appropriate sterility assurance for the moulded container should be fully understood and validated. The sampling frequency, the bioburden and, where applicable, endotoxins levels of the raw polymer should be defined and controlled within the CCS.

폴리머 저장, 검체채취 및 분배 시스템의 적절한 설계, 제어 및 유지 보수를 통해 폴리머의 외부 미립자 및 미생물 오염을 방지해야 합니다. 성형 용기에 적절한 멸균을 보증하는 압출 시스템의 기능은 완전히 이해되고 검증되어야 합니다. 원료 폴리머의 검체채취 빈도, 바이오 버든 및 해당되는 경우 내 독소 수준을 CCS 내에서 정의하고 제어해야 합니다.

 

8.108 Interventions requiring cessation of filling and/or extrusion, moulding and sealing and, where required, re-sterilization of the filling machine should be clearly defined and well described in the aseptic filling procedure, and included in the APS (refer to paragraphs 9.36, 9.37 and 9.38).

충진, 압출 및 성형 공정을 중지해야 하는 개입이 발생할 경우, 충전기의 재 멸균이 무균 충전 절차에 명확하게 정의되고 잘 설명되어 있으며 APS에 포함되어야 합니다(9.36, 9.37 단락 참조) 및 9.38).

 

8.109 The moulds used to form containers are considered critical equipment and any changes or modification to moulds should result in an assessment of finished product container integrity, and should be supported by validation.

컨테이너를 형성하는 데 사용되는 몰드는 중요한 장비로 간주되며 몰드를 변경하거나 수정하면 완제품 컨테이너 무결성을 평가하고 밸리데이션 해야 합니다.

 

 

<참고문서>

 

2020_ANNEX1PS_STERILE_MEDICINAL_PRODUCTS_EN.PDF

0.36MB

China_SFDATraining_Seminar_Kunming_Regulatroy Aspects_2018.pdf

1.97MB

PDA TRS No.77 The manufacture of sterile Pharmaceutical Products Using Blow-Fill-Seal Technology(미첨부)