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2. INTRODUCTION
2.1 When different medicinal products are produced in shared facilities, the potential for cross-contamination is a concern. Medicinal products provide a benefit to the intended patient or target animal; however as a cross contaminant, they provide no benefit to the patient or target animal and may even pose a risk. Hence, the presence of such contaminants should be managed according to the risk posed which in turn are related to levels that can be considered safe for all populations. To this end, health based limits through the derivation of a safe threshold value should be employed to identify the risks posed. The derivation of such a threshold value (e.g. permitted daily exposure (PDE) or threshold of toxicological concern (TTC) should be the result of a structured scientific evaluation of all available pharmacological and toxicological data including both non-clinical and clinical data.
2.1 공유 시설에서 서로 다른 의약품이 생산되는 경우 교차 오염 가능성이 우려됩니다. 의약품은 의도한 환자 또는 표적 동물에게 이익을 제공합니다. 그러나 교차 오염 물질은 환자나 표적 동물에게 이익을 제공하지 않으며 위험을 초래할 수도 있습니다. 따라서 이러한 오염 물질의 존재는 모든 인구에 대해 안전하다고 간주 될 수있는 수준과 관련된 위험에 따라 관리되어야합니다. 놓여있는 위험을 명학히 하기 위해서, 안전임계값 설정을 통한 건강 기반 한계값(Health based limiths)을 설정해야 합니다. 이러한 한계값 (예 : 허용 된 일일 노출 (PDE; permitted daily exposure) 또는 독성 학적 우려 임계 값 (TTC; threshold of toxicological concern))의 유도는 비 임상 및 임상 데이터를 포함하여 사용 가능한 모든 약리학적 및 독성학적 데이터에 대한 구조화 된 과학적 평가의 결과 여야합니다.
2.2 During the manufacture of medicinal products accidental cross-contamination can result from the uncontrolled release of dust, gases, vapours, aerosols, genetic material or organisms from active substances, other starting materials, and other products being processed concurrently, as well as from residues on equipment, and from operators’ clothing. Due to the perceived risk, certain classes of medicinal product have previously been required to be manufactured in dedicated or segregated self-contained facilities including, “certain antibiotics, certain hormones, certain cytotoxics and certain highly active drugs”. Until now no official guidance is available in order to assist manufacturers to differentiate between individual products within these specified classes. Chapters 3 and 5 of the GMP guideline have been revised to promote a science and risk-based approach and refer to a “toxicological evaluation” for establishing threshold values for risk identification.
2.2 의약품 제조 과정에서 우발적인 교차 오염은 먼지, 가스, 증기, 에어로졸, 유전 물질 또는 활성 물질로부터의 유기체, 기타 시작 물질 및 동시에 처리되는 기타 제품의 통제되지 않은 방출로 인해 발생할 수 있습니다. 장비 및 작업자의 옷에서와 마찬가지로. 인지 된 위험으로 인해 특정 종류의 의약품은 "특정 항생제, 특정 호르몬, 특정 세포 독성 및 특정 고활성 약물"을 포함하여 전용 또는 분리 된 독립 시설에서 제조되어야했습니다. 지금까지 제조업체가 이러한 지정된 등급 내에서 개별 제품을 구별하는 데 도움이되는 공식 지침은 없습니다. GMP 가이드 라인의 3 장과 5 장은 과학 및 위험 기반 접근 방식을 장려하고 위험 식별을위한 임계 값 설정을위한 "독성 평가"를 참조하도록 수정되었습니다.
2.3 Cleaning is a risk reducing measure and carry-over limits for cleaning validation studies are widely used in the pharmaceutical industry. A variety of approaches are taken in order to establish these limits and often do not take account of the available pharmacological and toxicological data. Hence, a more scientific case by case approach is warranted for risk identification and to support risk reduction measures for all classes of pharmaceutical substances.
2.3 세정은 위험을 줄이는 조치이며 Cleaning Validatioin에서의 위한 이월 한계(carry-over) 연구는 제약 산업에서 널리 진행됩니다. 이러한 한계를 설정하기 위해 다양한 접근 방식을 사용합니다. 그리고 종종 사용 가능한 약리학 및 독성학 데이터를 고려하지 않습니다. 따라서 위험 식별 및 모든 종류의 제약 물질에 대한 위험 감소 조치를 지원하기 위해보다 과학적인 사례 별 접근 방식이 필요합니다.
2.4 The objective of this guideline is to recommend an approach to review and evaluate pharmacological and toxicological data of individual active substances and thus enable determination of threshold levels as referred to in the GMP guideline. These levels can be used as a risk identification tool and can also be used to justify carry over limits used in cleaning validation. While Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) are not discussed in Chapters 3 and 5 of the GMP guideline, the general principles outlined in this guideline to derive a threshold value for risk identification could be applied where required.
2.4 이 가이드 라인의 목적은 개별 활성 물질의 약리학적 및 독성학적 데이터를 검토하고 평가하는 접근 방식을 권장하여 GMP 가이드라인에 언급 된 한계치를 결정할 수 있도록 하는 것입니다. 이러한 수준(한계치)은 위험 식별 도구로 사용될 수 있으며 세척 유효성 검사에 사용되는 이월 한계를 정당화하는 데 사용할 수 있습니다. API (Active Pharmaceutical Ingredients)는 GMP 가이드라인의 3 장과 5 장에서 논의되지 않지만, 위험 식별을위한 임계 값을 도출하기 위해 이 가이드 라인에 요약한 일반 원칙을 필요한 경우 적용할 수 있습니다.
2.5 Deviation from the main approach highlighted in this guideline to derive safe threshold levels could be accepted if adequately justified.
2.5 이 가이드 라인에서 강조한 안전 임계 값 수준을 도출하기 위한 주요 접근 방식에서 벗어난 것도 적절하게 정당화 할 경우 허용 될 수 있습니다.
3. SCOPE
3.1 The scope of the present guideline is to ensure the safety of human patients and target animals exposed to residual active substances via medicinal products as well as consumers potentially exposed to residual active substances present in food of animal origin as a result of treatment of food producing animals with veterinary medicinal products in which residual active substances are present.
3.1 본 가이드 라인의 범위는 의약품을 통해 잔류 활성 물질에 노출 된 사람 환자 및 표적 동물 및 식품 생산 동물의 처리 결과 동물 기원 식품에 존재하는 잔류 활성 물질에 잠재적으로 노출 될 가능성이있는 소비자의 안전을 보장하는 것입니다. 잔류 활성 물질이 존재하는 수의학 의약품.
3.2 In doing so, this document aims to recommend an approach for deriving a scientifically based threshold value for individual active substances to be applied for risk identification. The guideline outlines how the data on which the threshold value is derived should be presented in order to achieve a clear and harmonious approach across pharmaceutical industry.
3.2 이를 위해 이 문서는 위험 식별에 적용할 개별 활성 물질에 대한 과학 기반의 한계값(임계값)을 도출하기 위한 접근 방식을 권장하는 것을 목표로 합니다. 이 지침은 제약 산업 전반에 걸쳐 명확하고 조화로운 접근 방식을 달성하기 위해 임계 값이 도출되는 데이터를 제시하는 방법을 설명합니다.
3.3 This guideline should be read in conjunction with: 이 가이드라인은 다음과 함께 읽어야 합니다.
3.3.1 PIC/S PE 009 Good Manufacturing Practice (GMP) Guidelines, Chapter 3 and 5;
3.3.2 ICH Harmonised Tripartite Guideline, Impurities: Guideline For Residual Solvents Q3C;
3.3.3 VICH GL18(R): Impurities: Residual solvents in new veterinary medicinal products, active substances and excipients;
3.3.4 ICH Harmonised Guideline, Guideline For Elemental Impurities Q3D;
3.3.5 ICH Harmonised Tripartite Guideline, Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk M7; and
3.3.6 Other national regulatory guidance documents, as applicable.
4. DETERMINATION OF HEALTH BASED EXPOSURE LIMITS
4.1 Calculation of a Permitted Daily Exposure(PDE)
4.1.1 The procedure proposed in this document for determination of health based exposure limits for a residual active substance is based on the method for establishing the so-called Permitted Daily Exposure (PDE) as described in Appendix 3 of ICH Q3C (R4) “Impurities: Guideline for Residual Solvents” and Appendix 3 of VICH GL 18 on “residual solvents in new veterinary medicinal products, active substances and excipients (Revision)”. The PDE represents a substance-specific dose that is unlikely to cause an adverse effect if an individual is exposed at or below this dose every day for a lifetime.
4.1.1 잔류 활성 물질에 대한 건강 기반 노출 한계를 결정하기 위해이 문서에서 제안 된 절차는 다음에 설명 된 소위 PDE (Permitted Daily Exposure, 허용노출)를 설정하는 방법을 기반으로합니다.
- Appendix 3 of ICH Q3C (R4) “Impurities: Guideline for Residual Solvents” (ICH Q3C (R4)“불순물 : 잔류 용매 지침”의 부록 3)
- Appendix 3 of VICH GL 18 on “residual solvents in new veterinary medicinal products, active substances and excipients (Revision)” (VICH GL 18의 "새로운 동물 의약품, 활성 물질 및 부형제의 잔류 용매 (개정)"에 관한 부록 3)
PDE(허용노출)는 개인이 평생 동안 매일 이 용량 이하로 노출 될 경우 부작용을 일으킬 가능성이없는 물질 별 용량을 나타냅니다.
4.1.2 Determination of a PDE involves (i) hazard identification by reviewing all relevant data, (ii) identification of “critical effects”, (iii) determination of the no-observed-adverse-effect level (NOAEL) of the findings that are considered to be critical effects, and (iv) use of several adjustment factors to account for various uncertainties. Appendices 3 of the ICH Q3C and VICH GL 18 guidelines present the following equation for the derivation of the PDE:
PDE의 결정에는 다음이 포함됩니다.
(i) 모든 관련 데이터를 검토하여 식별한 위험(Hazard),
(ii) "중요한 영향(Critical effects)"식별,
(iii) Critical effects로 여겨지는 연구 결과에 따른 NOAEL (no-observed-adverse-effect level, 관찰 된 부작용 없는 수준),
(iv) 다양한 불확실성을 설명하기 위한 여러 조정 요소
ICH Q3C 및 VICH GL 18 지침의 부록 3은 PDE 도출을 위해 다음의 방정식을 제시합니다.
4.1.3 In relation to the establishment of health based exposure limits that can be accepted in veterinary medicinal products, it would in principle, be possible to use the PDE approach to establish different limits for different target species. However, this would be highly impractical. Consequently, it is considered pragmatic that PDEs should be derived assuming human exposure. The level of contamination that can be accepted is then calculated from the human PDE, even when the product that will be contaminated is a veterinary medicinal product. This is considered to represent a pragmatic approach and is in line with the approach taken in VICH GL 18, in which human PDEs are used to calculate residual solvent limits applied for veterinary medicinal products.
4.1.3 동물의약품에 허용 될 수있는 건강 기반 노출 한도(HBEL) 설정과 관련하여 원칙적으로 PDE 접근법을 사용하여 다른 표적 종에 대해 다른 한도를 설정할 수 있습니다. 그러나 이것은 매우 비실용적입니다. 결과적으로 PDE는 인간 노출을 가정하여 도출되어야한다는 것이 실용적이라고 여겨집니다. 허용 될 수있는 오염 수준은 오염 될 제품이 동물의약품 인 경우에도 인간 PDE에서 계산됩니다. 이는 실용적인 접근 방식으로 간주되며 VICH GL 18에서 취한 접근 방식과 동일합니다. VICH GL 18에서는 사람의 PDE를 사용하여 동물의약품에 적용하는 잔류 용매 한계를 계산합니다.
4.1.4 The derivation of limits will need to take account of the dose to be administered, which will be influenced by the body weight of the species to be treated. In order to facilitate this, the PDE should be calculated on a mg/kg bw basis (i.e. using a weight adjustment figure of 1) rather than on a per person basis(1).
4.1.4 한계값을 결정할 때는 투여 할 용량을 고려해야하며, 이는 치료할 종의 체중에 영향을 받습니다. 이를 용이하게 하기 위해 PDE는 1 인당 기준이 아닌 mg/kg bw 기준(즉, 체중 조정 수치 1 사용)으로 계산해야합니다.
(1) If the product information for the next medicinal product to be manufactured expresses the daily dose on a per patient basis rather than on a mg/kg bw basis, a standard body weight of 50 kg should be used for human medicinal products. For medicinal products for veterinary use doses are generally expressed on a mg/kg bw basis. In those instances where this is not the case, a standard body weight of 1 kg should be assumed as this would represent the lower end of animal body weights.
(1) 제조할 다음 의약품에 대한 제품 정보가 mg/kg bw 기준이 아닌 환자 1 인 기준으로 일일투여량을 표시하는 경우, 인체 의약품에는 표준 체중 50kg을 사용해야 합니다. 동물의약품의 경우 복용량은 일반적으로 mg/kg bw 기준으로 표시됩니다. 그렇지 않은 경우, 동물 체중의 하한을 나타내는 1kg의 표준 체중으로 가정해야합니다.
4.1.5 When the product that may become contaminated with a residual active substance is a veterinary medicinal product for administration to food producing animals, the carryover limit applied must take account of both target animal safety considerations and consumer safety considerations. It should therefore be demonstrated, based on worst case exposure scenarios, that neither the target animal nor the consumer will be exposed to residual active substance levels exceeding the PDE.
4.1.5 잔류 활성 물질로 오염 될 수 있는 제품(동물의약품)이 식품을 생산하는 동물에 투여하기 위한 동물의약품인 경우, 적용되는 이월 한계는 대상 동물의 안전 고려 사항과 소비자 안전 고려 사항을 모두 고려해야 합니다. 따라서 최악의 노출 시나리오를 기반으로하여 표적 동물이나 소비자가 PDE를 초과하는 잔류 활성 물질 수준에 노출되지 않음을 입증해야 합니다.
4.1.6 Alternative approaches to the NOAEL such as the Benchmark dose may also be used.
4.1.6 기준용량(Benchmark Dose, BMD)과 같은 NOAEL에 대한 대체 접근법도 사용될 수 있습니다.
4.1.7 The use of other approaches to determine health based exposure limits could be considered acceptable if adequately and scientifically justified.
4.1.7 건강 기반 노출 한계(HBEL)를 결정하기 위해 다른 접근 방식을 사용하는 것은 적절하고 과학적으로 정당한 경우 허용 가능한 것으로 여겨질 수 있습니다.
4.1.8 Data requirements for hazard identification
Hazard identification is the qualitative appraisal of the inherent property of a substance to produce adverse effects. For hazard identification, a review of all available animal and human data should be performed for each compound. Data for hazard identification would include non-clinical pharmacodynamic data, repeat-dose toxicity studies, carcinogenicity studies, in vitro and in vivo genotoxicity studies, reproductive and developmental toxicity studies as well as clinical data (therapeutic and adverse effects). The availability of data for an active substance will vary depending on the stage of development and indication. If data sets are incomplete, the identified gaps will need to be critically assessed with regard to the impact this might have on deriving a reliable health based exposure limit.
위험 식별(Hazard Identification)은 부작용을 일으키는 물질의 고유 속성에 대한 정성적 평가입니다. 위험 식별을 위해 각 화합물에 대해 적용 가능한 모든 동물 및 인간 데이터에 대한 검토를 수행해야합니다. 위험 식별 데이터에는 비 임상 약력학 데이터, 반복 투여 독성 연구, 발암성 연구, 시험관 내 및 생체 내 유전 독성 연구, 생식 및 발달 독성 연구, 임상 데이터(치료 및 부작용)가 포함됩니다. 활성 물질에 대한 데이터의 가용성(availability)은 개발 및 적응 단계에 따라 달라집니다. 데이터 세트가 불완전한 경우 식별한 편차는 신뢰 할 수 있는 건강 기반 노출 한계(HBEL)를 도출하는 데 미칠 수 있는 영향과 관련하여 비판적으로 평가해야 합니다.
4.1.9 Identification of critical effects
Critical effects would include the most sensitive indicator of an adverse effect seen in non-clinical toxicity studies unless there is clear evidence (e.g. from mechanistic studies, pharmacodynamic data etc.) that such findings are not relevant to humans or the target animal. A critical effect would also include any clinical therapeutic and adverse effect.
중요한 영향(Critical effects)에는 인간이나 표적 동물과 관련이 없다는 명확한 증거(예:기계적 연구, 약력학적 데이터 등)가 없는 경우 비임상 독성연구에서 나타난 부작용의 가장 민감한 지표가 포함됩니다. 중요한 효과(Critical effects)에는 임상 치료 및 부작용도 포함됩니다.
4.1.10 Establishing NOAEL(s)
For all critical effects identified, a NOAEL should be established. The NOAEL is the highest tested dose at which no “critical” effect is observed. If the critical effect is observed in several animal studies, the NOAEL occurring at the lowest dose should be used for calculation of the PDE value. If no NOAEL is obtained, the lowest-observed-adverse-effect level (LOAEL) may be used. A NOAEL based on clinical pharmacodynamic effects should correspond to the highest dose tested which is considered therapeutically inefficacious.
확인 된 모든 중요한 영향에 대해 NOAEL을 설정해야합니다. NOAEL은 "중요한"효과가 관찰되지 않는 최고 테스트 용량입니다. 여러 동물 연구에서 임계 효과가 관찰되는 경우 최저 용량에서 발생하는 NOAEL을 PDE 값 계산에 사용해야합니다. NOAEL을 얻지 못하면 최저 관측 부작용 수준 (LOAEL)을 사용할 수 있습니다. 임상 약력 학적 효과에 기반한 NOAEL은 치료 적으로 비효율적 인 것으로 간주되는 테스트 된 최고 용량에 해당해야합니다.
4.1.11 Application of adjustment factors
4.1.11.1 The PDE is derived by dividing the NOAEL for the critical effect by various adjustment factors (also referred to as safety-, uncertainty-, assessment- or modifying factors) to account for various uncertainties and to allow extrapolation to a reliable and robust no-effect level in the human or target animal population. F1 to F5 are addressing the following sources of uncertainty:
F1: A factor (values between 2 and 12) to account for extrapolation between species
F2: A factor of 10 to account for variability between individuals
F3: A factor 10 to account for repeat-dose toxicity studies of short duration, i.e., less than 4-weeks
F4: A factor (1-10) that may be applied in cases of severe toxicity, e.g. non-genotoxic carcinogenicity, neurotoxicity or teratogenicity
F5: A variable factor that may be applied if the no-effect level was not established. When only an LOEL is available, a factor of up to 10 could be used depending on the severity of the toxicity.
4.1.11.1 PDE는 다양한 불확실성을 설명하고, 신뢰할 수 있고, 견고하게 외삽 할 수 있도록 다양한 조정 변수(안전, 불확실성, 평가 또는 수정 요소라고도 함)로 임계값에 대한 NOAEL을 나눔으로써 파생됩니다. 인간 또는 표적 동물 집단에서 영향이 없는 수준. F1 ~ F5는 다음과 같은 불확실성의 원인을 다룹니다.
F1 : 2~12. 종 간 외삽을 설명하는 상수
F2 : 10. 개인 간의 변동성을 설명하기 위한 상수
F3 : 10. 단기간, 즉 4 주 미만의 반복 투여 독성 연구를 설명하는 상수
F4 : 1-10. 심각한 독성의 경우에 적용될 수 있는 상수. 비 유전독성 발암성, 신경 독성 또는 기형유발성(최기형성, teratogenicity)
F5 : 무 영향 수준이 설정되지 않은 경우 적용될 수있는 변수 요인. LOEL 만 사용할 수있는 경우 독성의 심각도에 따라 최대 10의 계수를 사용할 수 있습니다.
4.1.11.2 The use of additional modifying factors to address residual uncertainties not covered by the above factors may be accepted provided they are well supported with literature data and an adequate discussion is provided to support their use e.g. lack of data for reproductive and developmental toxicity (see section 5.4).
4.1.11.2 잔류 불확도를 해결하기 위해서 위의 요인에 포함되지 않은 추가 수정 상수(modifying factor)의 사용은 문헌 데이터로 잘 뒷받침되고 사용을 지원하기 위해 적절한 논의를 진행하는 경우 허용 될 수 있습니다. 예, 생식 및 발달 독성에 대한 데이터 부족 (섹션 5.4 참조).
4.1.11.3 Please refer to Appendices 3 of the ICH Q3C (R4) and VICH GL 18 guidelines for further guidance on the choice of adjustment factors F1 and F4. The use and choice of adjustment factors should be justified. A restriction to use of F2 and potentially F5 may be acceptable when deriving a PDE on the basis of human end points. Deviations from the default values for the adjustment factors presented above can be accepted if adequately and scientifically justified.
4.1.11.3 조정 상수 F1 및 F4의 선택에 대한 추가 지침은 ICH Q3C (R4) 및 VICH GL 18 지침의 부록 3을 참조하십시오. 조정 상수의 사용과 선택은 정당화되어야 합니다. 인간 엔드 포인트를 기반으로 PDE를 도출 할 때 F2 및 잠재적으로 F5 사용에 대한 제한이 허용 될 수 있습니다. 위에 제시된 조정 계수에 대한 기본값의 편차는 적절하고 과학적으로 정당한 경우 허용 될 수 있습니다.
4.1.12 Selection of final PDE
If several critical effects have been identified resulting in calculation of more than one PDE value, a decision with respect to the most appropriate PDE to be used for the cleaning validation process should be made with an appropriate justification. Usually, by default the lowest PDE value will be used.
하나 이상의 PDE 값을 계산하는 몇 가지 중요한 영향이 확인 된 경우, 적절한 타당성을 가지고 세척 밸리데이션 과정에 사용할 가장 적절한 PDE에 대해 결정해야합니다. 일반적으로 가장 낮은 PDE 값이 사용됩니다.
4.2 Use of clinical data
4.2.1 The aim of determining a health-based exposure limit is to ensure human safety, and consequently it is considered that good quality human clinical data is highly relevant. Unintended pharmacodynamic effects in patients caused by contaminating active substances may constitute a hazard thus clinical pharmacological data should be considered when identifying the critical effect. Consideration should be given to what extent the active substance in question has been associated with critical adverse effects in the clinical setting.
4.2.1 건강 기반 노출 한도(HBEL)를 결정하는 목적은 인체의 안전을 보장하는 것이므로 양질의 인체 임상 데이터가 관련성이 높은 것으로 간주됩니다. 오염 된 활성 물질로 인한 환자의 의도하지 않은 약력학적 영향은 위험을 야기할 수 있으므로 중요한 영향(critical effect)을 식별 할 때 임상 약리학적 데이터를 고려해야합니다. 문제의 활성 물질이 임상 환경에서 중대한 부작용과 관련이 있는 정도를 고려해야합니다.
4.2.2 If the most critical effect identified to determine a health-based exposure limit is based on pharmacological and/or toxicological effects observed in humans rather than animals, the use of the PDE formula may be inappropriate and a substance-specific assessment of the clinical data may be used for this purpose.
4.2.2 건강 기반 노출 한계(HBEL)를 결정하기 위해 확인한 가장 중요한 영향(most critical effect)이 동물이 아닌 사람에게서 관찰된 약리학적 및/또는 독성학적 영향을 기반으로 하는 경우, PDE 공식을 사용하는 것이 부적절할 수 있습니다. 이 경우에 임상 데이터에 대한 물질별 평가를 사용할 수 있습니다.
4.3 Extrapolation to other routes of administration
4.3.1 While the PDE value derived for an active substance (contaminant) generally is based on studies applying the intended clinical route of administration, a different route of administration may be applied for the active substance or medicinal product subsequently produced in the shared facility. Changing the route of administration may change the bioavailability; hence correction factors for route-to-route extrapolation should be applied if there are clear differences (e.g. > 40%) in route-specific bioavailability. As bioavailability may vary between species, the correction factors for route-to-route extrapolation should preferably be based on human data or in the case of veterinary medicinal products, data in the relevant target animal.
4.3.1 활성 물질 (오염물)에 대해 도출된 PDE 값은 일반적으로 의도된 임상 투여 경로를 적용한 연구를 기반으로 하지만, 이후 공유 시설에서 생산되는 활성 물질 또는 의약품에 대해 다른 투여 경로가 적용될 수 있습니다. 투여 경로를 변경하면 생체 이용률이 변경 될 수 있습니다. 따라서 경로별 생체 이용률에 명확한 차이 (예 :> 40 %)가있는 경우 경로간 외삽에 대한 수정 계수를 적용해야합니다. 생물학적 이용가능성은 종마다 다를 수 있으므로 경로-경로 외삽에 대한 수정 계수는 바람직하게는 인간 데이터 또는 동물의약품의 경우 관련 표적 동물의 데이터를 기반으로 해야 합니다.
4.3.2 In case human or target animal bioavailability data are not available for other routes and it is to be expected that the change in route of administration may result in an increase in systemic exposure for the contaminant (e.g. oral to inhalation), a conservative extrapolation can be performed by assuming 100% bioavailability of the contaminant. For example, in the case of oral-to-inhalation extrapolation, the PDE derived on basis of oral data can be corrected by multiplying with the following correction factor:
Correction factor (oral-to-inhalation): % oral absorption/ 100% respirable absorption.
4.3.2 인간 또는 표적 동물의 생체 이용률 데이터를 다른 경로에 사용할 수 없고 투여 경로의 변경으로 인해 오염 물질에 대한 전신 노출이 증가 할 것으로 예상되는 경우(예 : 구강에서 흡입으로) 보존적 외삽은 다음과 같습니다. 오염 물질의 100% 생체 이용률을 가정하여 수행됩니다. 예를 들어, 구강 대 흡입 외삽의 경우 구강 데이터를 기반으로 도출 된 PDE는 다음 보정 계수를 곱하여 보정 할 수 있습니다.
교정 인자 (경구-흡입) = 경구 흡수% / 흡입 적용 흡수 100%.
4.3.3 In cases where human or target animal bioavailability data are not available for other routes and it can be expected that the systemic exposure to the contaminant will be lower via the route applied for the contaminated active substance/medicinal product, there is no need to apply a correction factor to the PDE calculation. It is expected that the route-to-route extrapolation will be performed on a case-by-case basis.
4.3.3 인간 또는 표적 동물의 생체 이용률 데이터를 다른 경로에 사용할 수 없고 오염 된 활성 물질 또는 의약품에 적용되는 경로를 통해 오염 물질에 대한 전신 노출이 더 낮을 것으로 예상되는 경우에는 다음을 적용 할 필요가 없습니다. PDE 계산에 대한 수정 계수. 경로 간 외삽은 사례별로 수행 될 것으로 기대됩니다.
5. SPECIFIC CONSIDERATIONS
5.1 Active substances with a genotoxic potential
5.1.1 For genotoxic active substances for which there is no discernible threshold, it is considered that any level of exposure carries a risk. However, a pre-defined level of acceptable risk for non-threshold related genotoxicants has been established in various international guidances, including the ICH Harmonised Tripartite Guideline, Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk M7, in the form of the Threshold of Toxicological Concern (TTC) of 1.5 μg/person/day. The TTC represents the genotoxic impurity exposure level associated with a theoretical cancer risk of 1 additional cancer in 100,000 patients when exposed over a life time. Given the fact that exposure duration to residual active substances will be much more restricted (for example because, in practice, levels of residual active substance carryover can be expected to diminish on a batch by batch basis), limits based on a maximum, exposure to 1.5 μg/person/day in this case would not exceed a theoretical 1 x 10-6 excess cancer risk. Hence, in the case of residual active substances without a threshold, a limit dose of 1.5 μg/person/day may be applied.
5.1.1 식별 가능한 역치가없는 유전 독성 활성 물질의 경우 모든 수준의 노출이 위험을 수반하는 것으로 간주됩니다.
그러나 ICH Harmonized Tripartite Guideline, 잠재적 발암 위험을 제한하기위한 의약품 내 DNA 반응성 (변이원성) 불순물의 평가 및 제어 M7(Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk M7)을 포함하여 다양한 국제 지침에서 비 역치 관련 유전 독성에 대해 허용 가능한 위험이 사전 정의 된 수준이 독성 우려 임계 값(TTC)은 1.5 μg/person/day로 설정되어 있습니다. TTC는 평생 노출 시 100,000명의 환자에서 1개의 추가 암이 발생하는 이론적 암 위험이 있는 유전 독성 불순물 노출 수준을 나타냅니다.잔류 활성 물질에 대한 노출 기간이 훨씬 더 제한된다는 사실을 감안할 때 (예를 들어, 실제로 잔류 활성 물질 이월 수준이 배치별로 감소 할 것으로 예상 될 수 있기 때문에) 최대 노출을 기준으로 한 제한 이 경우 1.5 μg / 사람 / 일은 이론적 인 1 x 10-6 초과 암 위험을 초과하지 않습니다. 따라서 임계 값이없는 잔류 활성 물질의 경우 1.5 μg / person / day의 제한 용량이 적용될 수 있습니다.
5.1.2 When the product that may become contaminated with a residual active substance is a veterinary medicinal product the same TTC should be used, but expressed on a ‘per kg bodyweight’ basis (i.e. the TTC is 0.03 μg/kg bw/day). When the contaminated product is for administration to food producing animals, the carryover limit applied must take account of both target animal safety considerations and consumer safety considerations. It should therefore be demonstrated, based on worst case exposure scenarios, that neither the target animal nor the consumer will be exposed to residual active substance levels exceeding the TTC.
5.1.2 잔류 활성 물질로 오염 될 수 있는 제품이 동물의약품인 경우 동일한 TTC를 사용해야 하지만 '체중 kg 당'기준으로 표시해야합니다 (예 : TTC는 0.03μg/kg bw/day). 오염 된 제품이 식품을 생산하는 동물에게 투여되는 경우 적용되는 이월 제한(carryover limit)은 대상 동물의 안전 고려 사항과 소비자 안전 고려 사항을 모두 고려해야 합니다. 따라서 최악의 노출 시나리오를 기반으로하여 표적 동물이나 소비자가 TTC를 초과하는 잔류 활성 물질 수준에 노출되지 않음을 입증해야합니다.
5.1.3 For genotoxic active substances where sufficient carcinogenicity data exists, compound-specific risk assessments to derive acceptable intakes should be applied instead of the TTC-based acceptable intake approach.
5.1.3 충분한 발암성 데이터가 존재하는 유전 독성 활성 물질의 경우, TTC 기반 허용 섭취 방식 대신 허용 가능한 섭취량을 도출하기위한 화합물 별 위험 평가를 적용해야합니다.
5.1.4 For genotoxic pharmaceutical substances with sufficient evidence of a threshold related mechanism, safe exposure levels without appreciable risk of genotoxicity can be established by using the PDE approach.
5.1.4 역치 관련 메카니즘에 대한 충분한 증거가 있는 유전 독성 제약 물질의 경우 PDE 접근법을 사용하여 상당한 유전 독성 위험이 없는 안전한 노출 수준을 설정할 수 있습니다.
5.2 Active substances with a highly sensitising potential(민감도가 높은 활성 물질)
5.2.1 Drug-induced immune-mediated hypersensitivity reactions may develop in sensitive individuals. The observed reactions may range from mild cases of contact sensitisation to potentially lethal anaphylactic reactions.
5.2.1 약물 유발 면역 매개 과민 반응은 민감한 개인에서 발생할 수 있습니다. 관찰된 반응은 가벼운 접촉 민감성 사례에서 잠재적으로 치명적인 아나필락시스 반응에 이르기까지 다양합니다.
5.2.2 As outlined in Chapter 3 paragraph 3.6 of the GMP guideline, dedicated facilities are required for manufacturing active substances and medicinal products with a high sensitising potential for which scientific data does not support an acceptable level of exposure or the risk associated with handling the product at the facility cannot be adequately controlled by organisational or technical measures. Classification of an active substance or medicinal product with a high sensitising potential should consider whether the substance shows a high frequency of sensitising occurrence in humans; or a probability of occurrence of a high sensitisation rate in humans based on animal data or other validated tests. Severity of these reactions should also be considered and should be included in a weight of evidence assessment.
5.2.2 GMP 가이드 라인의 3 장 3.6 절에 설명 된 바와 같이, 과학적 데이터가 허용 가능한 수준의 노출 또는 제품 취급과 관련된 위험을 뒷받침하지 않는 높은 감작 잠재력을 가진 활성 물질 및 의약품을 제조하려면 전용 시설이 필요합니다. 시설은 조직적 또는 기술적 조치에 의해 적절하게 통제 될 수 없습니다. 과민성 가능성이 높은 활성 물질 또는 의약품의 분류는 물질이 인체(또는 동물 데이터 또는 기타 검증 된 테스트를 기반으로 한 인간에서 높은 감작률이 발생할 확률)에서 과민성 발생 빈도가 높은지 여부를 고려해야합니다. 이러한 반응의 심각도도 고려해야하며 증거 평가의 가중치에 포함되어야합니다.
5.3 Therapeutic macromolecules and peptides(치료용 거대 분자 및 펩티드)
5.3.1 Therapeutic macromolecules and peptides are known to degrade and denature when exposed to pH extremes and/or heat, and may become pharmacologically inactive. The cleaning of biopharmaceutical manufacturing equipment is typically performed under conditions which expose equipment surfaces to pH extremes and/or heat, which would lead to the degradation and inactivation of protein-based products. In view of this, the determination of health based exposure limits using PDE limits of the active and intact product may not be required.
5.3.1 치료 용 거대 분자 및 펩티드는 극한의 pH 또는 열에 노출 될 때 분해 및 변성되는 것으로 알려져 있으며 약리학 적으로 비활성 상태가 될 수 있습니다. 바이오 의약품 제조 장비의 세척은 일반적으로 장비 표면을 극한의 pH 또는 열에 노출시켜 단백질 기반 제품의 분해 및 비활성화를 초래하는 조건에서 수행됩니다. 이를 고려하여 활성 및 손상되지 않은 제품의 PDE 한도를 사용하여 건강 기반 노출 한도를 결정할 필요가 없습니다.
5.3.2 Where other potential routes of cross-contamination exist, the risks posed should be considered on a case-by-case basis.
5.3.2 다른 잠재적인 교차 오염 경로가 존재하는 경우, 제기 된 위험은 사례별로 고려되어야합니다.
5.4 Lack of animal data on reproductive and developmental toxicity(생식 및 발달 독성에 대한 동물 데이터 부족)
In order to ensure protection of all populations, the presence of residual active substance should be reduced to a level that will not pose a risk for effects on reproductive and developmental parameters. However, in the early phases of development, non-clinical data to assess the potential of the new active substance to cause reproductive and developmental toxicity may not yet have been generated. Gaps in scientific knowledge may also exist for authorised medicinal products, e.g. the potential for a male-specific drug to cause adverse effects on embryo-foetal development. In these cases, the NOAEL of a sub-chronic/chronic study may be used in the calculation of a PDE with application of an additional adjustment factor (e.g. 10) if adequately justified. In cases where appropriate data from reproductive and developmental toxicity studies of related compounds are available a class-specific profile may be used for hazard identification of the not tested contaminant through application of a read across approach.
모든 개체군의 보호를 보장하기 위해 잔류 활성 물질의 존재를 생식 및 발달 매개 변수에 영향을 미칠 위험이 없는 수준으로 줄여야합니다. 그러나 개발 초기 단계에서는 새로운 활성 물질이 생식 및 발달 독성을 유발할 가능성을 평가하기 위한 비 임상 데이터가 아직 생성되지 않았을 수 있습니다. 승인 된 의약품에 대해서도 과학 지식의 격차가 있을 수 있습니다. (예를들어 남성 특이적 약물이 태아와 태아 발달에 악영향을 미칠 가능성.) 이러한 경우, 아만성(sub-chronic) / 만성 연구의 NOAEL은 적절하게 정당화되면 추가 조정 계수 (예 : 10)를 적용하여 PDE 계산에 사용할 수 있습니다. 관련 화합물의 생식 및 발달 독성 연구에서 나온 적절한 데이터가 있는 경우, 등급별 프로파일은 전체 판독 접근 방식을 적용하여 테스트되지 않은 오염 물질의 위험 식별에 사용될 수 있습니다.
5.5 INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS(조사용 의약품)
For early development (Phase I/II) investigational medicinal products (IMPs) estimation of PDEs may be difficult based on their limited data sets. Where this is apparent, an alternative approach using categorisation into specific default value categories e.g. based on low/high expected pharmacological potency, low/high toxicity, genotoxicity/carcinogenicity, similar to the tiered Threshold of Toxicological Concern approaches proposed by Kroes et al. (2004), Munro et al. (2008), and Dolan et al. (2005)(2), can be considered to derive health-based exposure limits if adequately justified.
Since most default limits are defined for chronic exposure durations, a higher limit may be justified if a drug substance shares equipment with another that is intended for short-term clinical trials (Bercu and Dolan, 2013)(3). With the availability of more pharmacological and toxicological data, compound-specific limits should be calculated as described above for the derivation of health-based exposure limits.
초기 개발 (1 단계 / II 상)의 경우, 임상 시험용 의약품(IMP)의 제한된 데이터 세트를 기반으로 한 PDE의 추정이 어려울 수 있습니다. 이것이 명백한 경우, 적절하게 정당화된다면 건강 기반 노출 한도를 도출하기 위해 특정 기본값 범주(예를 들어 Kroes et al. (2004), Munro et al. (2008) 및 Dolan 등(2005)(2)에 의해 제안된, 계층화 된 독성학적 우려의 임계 값 접근 방식과 유사한 낮거나 높은 예상 약리학적 효능, 낮거나 높은 독성, 유전 독성 또는 발암성에 기반한 범주 등)로 분류하는 대체 접근 방식을 고려할 수 있습니다.
대부분의 기본 한계는 만성 노출 기간에 대해 정의하기 때문에 약물 물질이 단기 임상 시험을 위한 장비와 장비를 공유하는 경우 더 높은 한계가 정당화 될 수 있습니다 (Bercu and Dolan, 2013) (3). 더 많은 약리학적 및 독성학적 데이터가있는 경우, 건강 기반 노출 한도 유도에 대해 위에서 설명한대로 화합물 별 한도를 계산해야 합니다.
6. REPORTING OF THE PDE DETERMINATION STRATEGY(PDE 결정 전략보고)
The identification of a “critical effects” in the establishment of a PDE as outlined in section 4 should be based on a comprehensive literature search including handbook and monographs as well as searches in electronic scientific databases. The search strategy and the results of the search must be clearly documented. Following an expert review, the company should provide a discussion with respect to the critical endpoints of concern and their rationale for the choice of endpoints and dose that is to be used in the derivation of the PDE. The pivotal animal and human studies used for the derivation of the PDE should be sourced to the original reference and reviewed regarding their quality (study design, description of finding, accuracy of the report etc.). The PDE determination strategy should provide a clear rationale regarding the adjustment factors that were applied in deriving the PDE. Moreover, in order to provide an overview to the GMP inspectors, the initial page of any prepared PDE determination strategy document should be a summary of the assessment process (please see Annex for template example).
섹션 4에 설명 된대로 PDE 설정에서 "중요한 효과(critical effecs)"의 식별은 전자 과학 데이터베이스의 검색뿐만 아니라 핸드북 및 모노 그래프를 포함한 포괄적인 문헌 검색을 기반으로 해야합니다. 검색 전략과 검색 결과는 명확하게 문서화되어야 합니다. 전문가의 검토 후, 회사는 PDE 도출에 사용되는 평가 변수 및 선량을 선택하기 위한 중요한 평가 변수 및 그 근거에 대한 논의를 실시해야 합니다. PDE의 도출에 사용되는 중추적인 동물 및 인간 연구는 원본 참조를 출처로 하고 품질(연구 설계, 발견에 대한 설명, 보고서의 정확성 등)에 대해 검토해야합니다. PDE 결정 전략은 PDE 도출에 적용된 조정 요소에 대한 명확한 근거를 제공해야합니다. 또한 GMP 검사관에게 개요를 제공하기 위해 준비된 PDE 결정 전략 문서의 초기 페이지는 평가 프로세스의 요약을 기재해야합니다(템플릿 예제는 부록 참조).
7. IMPLEMENTATION(이행)
7.1 Implementation of this guideline is in accordance with provisions established by applicable national competent authorities.
7.1 이 가이드 라인의 구현은 해당 국가의 관할 당국이 제정한 규정에 따릅니다.
7.2 This guideline has been developed as a risk identification tool to facilitate the implementation of a science and risk based approach to manufacture of medicinal products using shared manufacturing facilities in accordance with Chapters 3 and 5 of the GMP Guide. It is recommended that manufacturers apply quality risk management principles in establishing an implementation plan for adoption of principles expressed in this guide.
7.2 이 가이드 라인은 GMP 가이드의 3 장 및 5 장에 따라 공유 제조 시설을 사용하여 의약품 제조에 대한 과학 및 위험 기반 접근 방식의 구현을 촉진하기위한 위험 식별 도구로 개발되었습니다. 제조업체는 이 가이드에 표현 된 원칙 채택을위한 구현 계획을 수립 할 때 품질 위험 관리 원칙을 적용하는 것이 좋습니다.
8. DEFINITIONS
F: Adjustment Factor
GMP: Good Manufacturing Practice
ICH: International Conference on Harmonisation
LOAEL: Lowest Observed Adverse Effect Level(관찰 된 가장 낮은 부작용 수준)
PDE: Permitted Daily Exposure (ADE Allowable Daily Exposure4)(허용 된 일일 노출 (ADE 허용 일일 노출 4)
NOAEL: No Observed Adverse Effect Level(관찰 된 부작용 수준 없음)
TTC: Threshold of Toxicological Concern
VICH: Veterinary International Conference on Harmonisation
9. REFERENCES:
(원본문서 참조)
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