최근 GMP에서는 공정밸리데이션에서의 검체 수량(샘플 수량)에 대해 통계적으로 분석하여 지정할것을 권고하고 있음. 아래 기재하는 검체 수량은 'GMP해설서 4개정(2008)'에 나와있는 내용으로, 현 시점에서 최신 GMP 트렌드를 따르는 방안은 아니며 잠깐만 생각해봐도 개선이 필요하다는 것을 알 수 있다. 그러나 여전히 일부 제약사에서 사용하고 있는 방법으로 참고를 위해 포스팅 합니다.
| GMP해설서 4개정(2008) |
6.2 공정 밸리데이션
[해설]
3. 기준 다.
공정 밸리데이션은 품목별로 수행한다. 다만, "의약품 등 밸리데이션 실시에 관한 규정"(식약청고시) 제4조제5항에 의해 비무균
8.1 제조공정관리
[해설]
5. 기준 마.
가. 제형별 공정검사항목
1) 각 제조공정의 검사항목은 공정 밸리데이션, 안정성 및 연간품질평가 자료 등을 근거로 선정하여야 한다.
2) 각 검사항목의 검사시기 및 검사자는 각 회사의 제조장비의 특성 및 공정 밸리데이션 자료를 근거하여 조정할 수 있다.
3) 공정검사 항목은 허가된 시험규격에 일치하도록 관리하여야 하며 연간 품질평가 등 관련 기록을 통해 조정할 수 있다.
4) 공정검사는 작업 진행 중에 실시되는 항목과 일부 공정이 완료되어 다음 공정 전에 실시하여야 하는 항목, 또는 필요 시 생략하고 진행하는 항목 등으로 구분하여 적절히 관리하여야 한다.
5) 다음 표는 예시이며 각 제조공정의 공정 밸리데이션 자료 등을 근거로 각 회사의 실정에 맞도록 검사항목의 선정과 검사시기, 빈도 및 검사자를 조정할 수 있다.
나. 공정관리
1) 완제의약품의 균일한 품질을 보증하기 위해 각 로트의 공정 중 실시하는 중강공정관리 시험 또는 검사를 기술한 작업지침서를 비치하고 준수하여야 한다.
2) 공정검사의 기준은 완제의약품의 최종기준과 같거나 더 엄격하여야 하며 이전 공정의 평균치와 추정되는 공정의 변화폭을 감안한 것이어야 하며 필요한 경우 적당한 통계적 기법을 적용하여 정하여야 한다. 검체를 검사 또는 시험하여 반제품이 완제의약품의 기준에 맞는다는 것을 보증하여야 한다.
3) 품질(보증)부서는 생산공정 중, 예를 들면 중요공정단계의 시작 또는 종결시점, 또는 일정한 보관기간 후 반제품에 대하여 필요한 경우 확인, 함량, 품질 및 순도 등에 해당하는 시험을 실시해서 적부판정을 하여야 한다.
4) 부적합 판정을 받은 반제품은 구분-표시하여 잠금장치가 있는 장소에 보관-관리함으로써 제조 또는 가공공정에 사용되지 아니하도록 하여야 한다.
가장 최근에 나온 '완제의약품 제조 및 품질관리 기준 가이던스(민원인 안내서)'(2018.15, 제2개정판 추보) 에서는 더이산 직접적이 검체 수량에 대해 언급하지 않는다. 다만 다음과 같이 기재함.
[참고자료] PIC/S GMP Annex 15
전통적인 공정밸리데이션 Traditional process validation
5.19 제조 배치의 수 및 검체의 수는 품질위험관리 원칙에 근거해야 하며 정상적인 변동 범위 및 경향을 설정하고 평가를 위한 충분한 데이터를 제공해야 한다. 각 제조업체는 반드시 공정이 고품질의 제품을 지속적으로 제공할 수 있다는 높은 수준의 보증을 입증하는데 필요한 배치 수를 결정하고 정당화해야 한다. The number of batches manufactured and the number of samples taken should be based on quality risk management principles, allow the normal range of variation and trends to be established and provide sufficient data for evaluation. Each manufacturer must determine and justify the number of batches necessary to demonstrate a high level of assurance that the process is capable of consistently delivering quality product.
이처럼 정확한 수량이 아니라 '품질 위험 관리 원칙'을 근거로 적절히 설정하라고 언급함.
이에 대해 개인적으로 생각해 본 이유는,
1) 최근 공정밸리데이션 트렌드는 공정 검증에 대해 '연속적 접근방식(continuous process verification)'이기 때문. 연속적으로 전 공정에 대해 계속해서 샘플링하고 자동으로 측정-데이터 평가를 실시하기 때문에 전통적인 방식의 샘플링이나 공정 검증에 대해 회의적(이런 부분에 있어서 규제기관이 점점 안믿음).
(참고) 연속적 공정밸리데이션continuous process verification
제조공정의 성능을 연속적으로 모니터링하고 평가하는 공정밸리데이션의 대안 접근법. An alternative approach to process validation in which manufacturing process performance is continuously monitored and evaluated(ICH Q8).
2) 또한 모든 방식은 위험평가(risk assessment)를 기반으로 하라고 권고함. 이런식으로 의약품 전 주기에 있어 위험평가에 대한 중요도가 높아지고 있음.
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